糖基化化學(xué)是糖科學(xué)的基石，因其廣泛應(yīng)用于生物醫(yī)藥、材料科學(xué)和化學(xué)合成等領(lǐng)域。與傳統(tǒng)的化學(xué)糖基化方法相比，金屬催化糖基化能夠在溫和條件下實(shí)現(xiàn)更高的化學(xué)選擇性和糖苷鍵的精準(zhǔn)控制。然而，現(xiàn)有方法仍依賴化學(xué)計(jì)量量的活化劑或強(qiáng)酸添加劑，在酸敏感基團(tuán)存在時(shí)會(huì)影響適用性。此外，金屬催化體系的催化效率、適用底物范圍和功能團(tuán)耐受性仍面臨挑戰(zhàn)，因此制約了復(fù)雜生物底物的糖基化應(yīng)用。

針對(duì)這一問題，南開大學(xué)陳弓/王浩課題組在Science Advances期刊上發(fā)表了題為“Nitrene-mediated glycosylation with thioglycoside donors under metal catalysis”的最新論文。該團(tuán)隊(duì)開發(fā)了一種亞硝基（nitrene）介導(dǎo)的糖基化策略，利用常規(guī)芳基硫醚糖基供體和易得的3-甲基二惡唑酮作為活化劑，在鐵或釕催化下實(shí)現(xiàn)了高效糖基化反應(yīng)。該策略在鐵催化體系中表現(xiàn)出優(yōu)異的催化活性，僅需0.1 mol% 催化劑即可在室溫下實(shí)現(xiàn)糖基化，適用于復(fù)雜的肽底物。

而釕催化體系則無需質(zhì)子酸共催化劑，能夠適應(yīng)酸敏感基團(tuán)，并對(duì)低反應(yīng)性的受體表現(xiàn)出優(yōu)異適配性。利用該策略，研究團(tuán)隊(duì)顯著提高了糖基化反應(yīng)的催化效率，成功獲取了高收率、高選擇性的糖苷化產(chǎn)物。此外，機(jī)理研究揭示了該反應(yīng)涉及硫醚供體的硫亞胺化（S-imidation）、N-?；鶃喕莵啺返腟-O重排等關(guān)鍵步驟。這一研究為糖基化化學(xué)提供了一種溫和、高效、可拓展的新方法，在生物醫(yī)藥及材料科學(xué)領(lǐng)域具有廣闊應(yīng)用前景。

(1) 本研究首次提出了一種亞硝基介導(dǎo)的糖基化策略，利用常規(guī)芳基硫醚糖基供體，在鐵或釕催化下，通過3-甲基二惡唑酮活化，實(shí)現(xiàn)了糖基化反應(yīng)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，該方法能夠在溫和條件下高效構(gòu)建糖苷鍵，尤其適用于復(fù)雜底物的修飾。

(2) 研究通過鐵催化體系和釕催化體系分別優(yōu)化了糖基化反應(yīng)的條件，并取得以下關(guān)鍵結(jié)果：

(3) 機(jī)理研究揭示了一種特殊的多步活化路徑，包括硫醚供體的硫亞胺化、N-?；騺啺返牧?氧重排以及雙重 S-亞胺化等關(guān)鍵步驟，為亞硝基介導(dǎo)的硫醚糖基供體活化提供了新的理論依據(jù)。

圖 1. 硫醚糖基供體的金屬催化糖基化。

圖 2. 使用硫苷對(duì)醇和羧酸進(jìn)行 O-糖基化。

圖 3. 低親核性氧受體和氮受體的反應(yīng)。

圖 4. 機(jī)理分析。

本研究成功實(shí)現(xiàn)了常規(guī)芳基硫醚糖基供體的高效活化，避免了傳統(tǒng)方法對(duì)高計(jì)量比促進(jìn)劑或強(qiáng)酸性條件的依賴，拓寬了糖基化反應(yīng)的適用范圍。其次，鐵和釕催化體系各具優(yōu)勢(shì)，鐵催化體系表現(xiàn)出極高的催化效率和對(duì)復(fù)雜多肽底物的適用性，而釕催化體系則展現(xiàn)出對(duì)酸敏感官能團(tuán)及低親核性氧、氮受體的良好兼容性，提升了該策略的普適性。更重要的是，本研究揭示了 N-酰基硫酰亞胺在糖基化反應(yīng)中的獨(dú)特重排機(jī)理，這不僅深化了對(duì)金屬催化糖基化反應(yīng)本質(zhì)的理解，也為未來設(shè)計(jì)更高效、更具選擇性的催化體系提供了理論依據(jù)。該研究有望推動(dòng)綠色、高效糖基化方法的發(fā)展，并為復(fù)雜糖化修飾在生物和材料科學(xué)中的應(yīng)用奠定基礎(chǔ)。

Ziqian Bai et al. ,Nitrene-mediated glycosylation with thioglycoside donors under metal catalysis.Sci. Adv.11,eadu7747(2025).DOI:10.1126/sciadv.adu7747