熱量限制（CR）是一種用于促進(jìn)健康和延長壽命的飲食干預(yù)方法。CR在代謝物的產(chǎn)生和循環(huán)中引起各種代謝變化，但目前學(xué)界尚不清楚哪些改變的代謝物是CR生理效益的關(guān)鍵。

2024年12月18日，廈門大學(xué)林圣彩院士和張宸崧教授在國際頂級期刊Nature發(fā)表題為《Lithocholic acid phenocopies anti-ageing effects of calorie restriction》的研究論文，博士生瞿琦、陳艷、王鈺為論文共同第一作者，林圣彩院士和張宸崧教授為論文共同通訊作者。

林圣彩，廈門大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院教授，中國科學(xué)院院士，長江學(xué)者特聘教授。1984年本科畢業(yè)于廈門大學(xué)，1991年博士畢業(yè)于美國德克薩斯大學(xué)。1991-1995年在美國霍華德·休斯醫(yī)學(xué)研究所從事博士后研究；1995-2001年在新加坡國立大學(xué)任職；2001-2006年在香港科技大學(xué)工作，獲終身職位，同時(shí)兼職于廈門大學(xué)；2006年至今擔(dān)任廈門大學(xué)教授。

林圣彩院士以細(xì)胞代謝穩(wěn)態(tài)調(diào)控為研究核心，針對細(xì)胞對營養(yǎng)物質(zhì)與能量的感知機(jī)制以及代謝紊亂相關(guān)疾病的發(fā)生發(fā)展的分子機(jī)制進(jìn)行研究，并取得了一系列原創(chuàng)性成果。

張宸崧，廈門大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院教授。2010年、2015年獲得廈門大學(xué)學(xué)士和博士學(xué)位，博士期間師從林圣彩院士；隨后留校從事博士后研究；2019年留校擔(dān)任教授。

張宸崧教授主要研究營養(yǎng)物質(zhì)的感應(yīng)機(jī)制和其對機(jī)體代謝穩(wěn)態(tài)的維持與調(diào)控的方式，以及在對生理和病理?xiàng)l件下代謝調(diào)控的樞紐蛋白，特別是代謝穩(wěn)態(tài)核心調(diào)節(jié)蛋白AMPK的調(diào)控機(jī)制和生理功能的研究。

在這里，作者使用代謝組學(xué)分析了CR期間豐度發(fā)生變化的代謝物，并進(jìn)行了后續(xù)的功能驗(yàn)證。

研究人員發(fā)現(xiàn)，石膽酸 (LCA)是其中一種代謝物，可以單獨(dú)在小鼠中重現(xiàn)CR的效應(yīng)。這些效應(yīng)包括激活A(yù)MP活化蛋白激酶（AMPK）、促進(jìn)肌肉再生以及恢復(fù)握力和運(yùn)動能力。

LCA還可激活A(yù)MPK，并在秀麗隱桿線蟲（C. elegans）和黑腹果蠅（D. melanogaster）中誘導(dǎo)延長壽命和促進(jìn)健康的效應(yīng)。由于秀麗隱桿線蟲和黑腹果蠅不能合成LCA。結(jié)果表明，這些動物在施用LCA后能夠傳遞其信號效應(yīng)。AMPK的敲除完全消除了這三種動物模型中LCA引起的表型。

總之，作者發(fā)現(xiàn)單獨(dú)施用CR介導(dǎo)的上調(diào)代謝物L(fēng)CA，可以以依賴AMPK的方式為多細(xì)胞生物提供抗衰老效益。

圖1：CR處理小鼠血清可激活細(xì)胞和小鼠體內(nèi)的AMPK

圖2：CR后LCA增加，負(fù)責(zé)AMPK的激活

圖3：LCA發(fā)揮恢復(fù)活力的作用依賴于AMPK

圖4：LCA延長了壽命和促進(jìn)健康

綜上，這篇論文通過代謝組學(xué)分析研究了熱量限制（CR）期間小鼠體內(nèi)代謝物的變化，并發(fā)現(xiàn)石膽酸（LCA）是一種能夠單獨(dú)重現(xiàn)CR效應(yīng)的代謝物，包括激活A(yù)MPK、促進(jìn)肌肉再生、提高握力和運(yùn)動能力，以及在秀麗隱桿線蟲和果蠅中延長壽命和促進(jìn)健康。

這項(xiàng)研究確定了LCA作為一種CR介導(dǎo)的代謝物，能夠通過依賴AMPK的方式為多細(xì)胞生物帶來抗衰老益處，為開發(fā)新的抗衰老干預(yù)措施提供了潛在靶點(diǎn)。該研究有助于開發(fā)基于LCA的療法來模擬CR的益處，可能對延緩衰老和改善老年人的健康狀況具有重要意義。

Qu, Q., Chen, Y., Wang, Y.?et al.?Lithocholic acid phenocopies anti-ageing effects of calorie restriction.?Nature?(2024).