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研究背景

銠基配合物在C-H鍵活化領(lǐng)域表現(xiàn)出強(qiáng)大的催化能力，但其在氫氨化等其他反應(yīng)中的應(yīng)用仍較少，且反應(yīng)選擇性和底物適用范圍有限。氫氨化反應(yīng)作為一種經(jīng)濟(jì)性良好的方法，能高效構(gòu)建手性胺結(jié)構(gòu)，是不對(duì)稱合成中的重要工具。然而，目前主要集中在中心手性化合物的構(gòu)建，對(duì)軸手性的氫氨化研究較為匱乏。此外，利用炔烴這一豐富的反應(yīng)底物進(jìn)行擇軸選擇性氫氨化的研究尚未實(shí)現(xiàn)。

成果簡(jiǎn)介

基于此，山東大學(xué)李興偉教授與浙江大學(xué)洪鑫教授等人提出了一種酸控制的對(duì)映發(fā)散策略，成功實(shí)現(xiàn)了炔烴的不對(duì)稱擇軸選擇性氫氨化反應(yīng)。該研究以“Rhodium-catalyzed atropodivergent hydroamination of alkynes by leveraging two potential enantiodetermining steps”為題，發(fā)表在《Science Advances》期刊上。這一技術(shù)突破不僅擴(kuò)展了不對(duì)稱催化領(lǐng)域的研究范疇，也為手性胺類化合物的高效合成提供了新的方法和策略，具有潛在的工業(yè)和藥物開發(fā)應(yīng)用價(jià)值。

研究亮點(diǎn)

1. 首次實(shí)現(xiàn)通過(guò)酸控制的對(duì)映發(fā)散反應(yīng)：該研究利用不同酸性添加劑，調(diào)控炔烴氫氨化反應(yīng)路徑中的關(guān)鍵手性決定步驟，實(shí)現(xiàn)了高效生成對(duì)映異構(gòu)體產(chǎn)物。

2. 拓展了手性銠催化劑的應(yīng)用范圍：研究創(chuàng)新性地將手性銠(III)催化劑應(yīng)用于炔烴的不對(duì)稱擇軸選擇性氫氨化反應(yīng)，生成具有軸手性的胺類化合物，展現(xiàn)了銠(III)催化劑在C-H活化以外不對(duì)稱催化領(lǐng)域的廣闊潛力。

3. 廣泛的底物普適性：反應(yīng)體系適用于多種炔烴和氫化試劑，生成的產(chǎn)物具有高區(qū)域選擇性、立體選擇性和對(duì)映選擇性。

圖文導(dǎo)讀

圖1 Rh(III)催化劑在不對(duì)稱催化及對(duì)映發(fā)散氫氨化中的應(yīng)用

圖1A展示了手性銠(III)環(huán)戊二烯基配合物（CpXRh(III)）在不對(duì)稱催化中的應(yīng)用，包括C-H鍵活化、炔烴環(huán)化等經(jīng)典應(yīng)用，突出其在催化反應(yīng)中的功能多樣性。圖1B對(duì)比了已有的對(duì)映發(fā)散催化模式與本研究的創(chuàng)新策略。

傳統(tǒng)模式多通過(guò)調(diào)控單一反應(yīng)步驟（如過(guò)渡態(tài)的配位環(huán)境變化）實(shí)現(xiàn)手性產(chǎn)物的選擇性，本研究提出了一種全新的反應(yīng)模式：通過(guò)調(diào)控兩種潛在手性決定性步驟，利用它們的能壘差異在不同酸性條件下實(shí)現(xiàn)對(duì)映發(fā)散。圖1C具體說(shuō)明了酸控制反應(yīng)路徑的關(guān)鍵原理。使用AdCOOH酸時(shí)，手性產(chǎn)物的(R)-構(gòu)型由炔烴插入決定步驟；而使用MesCOOH酸時(shí)，質(zhì)子化步驟成為手性決定步驟，生成(S)-構(gòu)型。這種全新的雙步驟手性決定模式大幅拓展了對(duì)映發(fā)散催化的設(shè)計(jì)思路，并通過(guò)采用酸簡(jiǎn)單調(diào)控實(shí)現(xiàn)高對(duì)映選擇性，為手性催化領(lǐng)域提供了重要的理論支持和實(shí)踐指導(dǎo)。

圖2 銠(III)催化炔烴對(duì)映發(fā)散氫氨化的反應(yīng)范圍及選擇性

圖2詳細(xì)展示了銠(III)催化炔烴對(duì)映發(fā)散氫氨化反應(yīng)的底物適用范圍以及手性產(chǎn)物的對(duì)映選擇性表現(xiàn)。研究通過(guò)對(duì)兩組標(biāo)準(zhǔn)條件（條件A：AdCOOH/AdCOOAg；條件B：MesCOOH/MesCOOAg）的探索，分別生成(R)-和(S)-構(gòu)型的手性產(chǎn)物，并驗(yàn)證了反應(yīng)體系的普適性和高選擇性。

圖中結(jié)果顯示，不同炔烴底物（包括取代的芳基炔烴和烷基炔烴）與多種氫胺化試劑（包括初級(jí)、次級(jí)和三級(jí)胺）均能高效反應(yīng)，生成具有優(yōu)異對(duì)映選擇性的軸手性化合物。對(duì)于AdCOOH（條件A），產(chǎn)物的對(duì)映選擇性達(dá)到87%-96% ee，而對(duì)于MesCOOH（條件B），產(chǎn)物的對(duì)映選擇性稍低但仍保持在良好范圍內(nèi)。

此外，某些底物在條件B下的對(duì)映選擇性甚至高于條件A，展現(xiàn)了反應(yīng)體系的獨(dú)特性和靈活性。研究進(jìn)一步通過(guò)對(duì)不同取代基的影響進(jìn)行分析，確認(rèn)反應(yīng)的手性控制源于酸性條件對(duì)反應(yīng)路徑的精準(zhǔn)調(diào)控。整體而言，圖2證明了該反應(yīng)體系具有廣泛的底物適用性和出色的對(duì)映選擇性，揭示了該催化策略在合成手性胺類化合物中的實(shí)際應(yīng)用潛力。

圖3 代表性產(chǎn)物的合成應(yīng)用

圖3展示了炔烴對(duì)映發(fā)散氫氨化產(chǎn)物在后續(xù)合成中的多樣化應(yīng)用，驗(yàn)證了產(chǎn)物的合成潛力和實(shí)用價(jià)值。

首先，圖3A描述了產(chǎn)物5與偶氮化試劑在非手性Rh(II)催化劑作用下進(jìn)行N-烷基化反應(yīng)，生成具有全新N-N手性軸的化合物43，且不損失其對(duì)映純度。這一反應(yīng)實(shí)現(xiàn)了動(dòng)態(tài)動(dòng)力學(xué)控制下的手性傳遞。

其次，圖3B展示了產(chǎn)物4在堿性條件下通過(guò)甲基碘與N-Ts基團(tuán)的轉(zhuǎn)換，生成N-OMe取代的化合物44，為后續(xù)化合物修飾提供了便利。

最后，圖3C將產(chǎn)物5作為手性添加劑應(yīng)用于釕催化的環(huán)化反應(yīng)中，與砜氧亞胺和砜氧鎓鹽類底物偶聯(lián)，得到具有中等對(duì)映選擇性的產(chǎn)物45。這些結(jié)果說(shuō)明氫氨化反應(yīng)生成的手性胺類化合物不僅具有良好的結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性，還可通過(guò)簡(jiǎn)單后續(xù)轉(zhuǎn)化和功能化實(shí)現(xiàn)多樣化應(yīng)用。

圖4 對(duì)映發(fā)散氫氨化反應(yīng)的機(jī)理研究

圖4總結(jié)了對(duì)映發(fā)散氫氨化反應(yīng)的實(shí)驗(yàn)機(jī)制研究，闡明了手性控制的機(jī)理。首圖4A展示了反應(yīng)的中間體分離實(shí)驗(yàn)。通過(guò)將氫化試劑與手性銠(III)催化劑在堿性條件下反應(yīng)，成功分離出環(huán)金屬化中間體46和47，并通過(guò)X射線對(duì)中間體47進(jìn)行結(jié)構(gòu)表征。圖4B通過(guò)將中間體46作為催化劑的對(duì)比實(shí)驗(yàn)，證實(shí)了該中間體在催化循環(huán)中的重要作用。

此外，圖4C通過(guò)平行的同位素效應(yīng)實(shí)驗(yàn)揭示了不同酸性條件下的關(guān)鍵步驟差異。在AdCOOH條件下，質(zhì)子化對(duì)反應(yīng)速率的貢獻(xiàn)較小（同位素效應(yīng)為1.4）；而在MesCOOH條件下，質(zhì)子化成為限速步驟（同位素效應(yīng)為2.8）。圖4D通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證了不同酸的相對(duì)活性，結(jié)果表明MesCOOH的催化效果優(yōu)于AdCOOH。綜合這些實(shí)驗(yàn)結(jié)果，研究明確了酸在切換反應(yīng)路徑中的關(guān)鍵作用，進(jìn)一步支持了對(duì)映發(fā)散通過(guò)改變手性決定步驟實(shí)現(xiàn)的機(jī)制。

圖5 采用不同酸在DCE溶劑中炔烴插入和質(zhì)子化反應(yīng)的勢(shì)能分析

圖5通過(guò)密度泛函理論(DFT)計(jì)算研究了炔烴對(duì)映發(fā)散氫氨化反應(yīng)的潛在自由能面，揭示了不同酸性條件下反應(yīng)路徑的細(xì)節(jié)以及手性控制的本質(zhì)。圖5A展示了在AdCOOH條件下的自由能變化，表明炔烴插入步驟是決定反應(yīng)速率和手性的關(guān)鍵步驟。在此條件下，炔烴插入的最低能壘路徑通過(guò)TS13生成(R)-構(gòu)型產(chǎn)物，而質(zhì)子化步驟的能壘較高，對(duì)反應(yīng)選擇性的影響較小。圖5B描述了在MesCOOH條件下的自由能變化，顯示質(zhì)子化步驟成為限速步驟。MesCOOH的高酸性降低了質(zhì)子化的能量障礙，使質(zhì)子化成為主導(dǎo)手性選擇的關(guān)鍵步驟，并偏向(S)-構(gòu)型產(chǎn)物。

此外，理論計(jì)算還揭示了兩種酸的活性差異，MesCOOH體系的整體能壘低于AdCOOH體系，與實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)相符。通過(guò)比較兩種酸條件下的反應(yīng)路徑，研究證明對(duì)映發(fā)散源于不同酸控制下關(guān)鍵手性決定步驟的切換。這種基于雙步驟手性控制的模式，為設(shè)計(jì)更多對(duì)映發(fā)散催化體系提供了理論支持，同時(shí)進(jìn)一步驗(yàn)證了酸性條件在不對(duì)稱催化中的重要性。

結(jié)論展望

本研究利用手性銠(III)催化劑成功實(shí)現(xiàn)了首次通過(guò)酸控制的炔烴對(duì)映發(fā)散氫氨化反應(yīng)。該體系以簡(jiǎn)單的酸調(diào)控為核心，通過(guò)切換反應(yīng)路徑中的關(guān)鍵手性決定步驟（炔烴插入與質(zhì)子化），實(shí)現(xiàn)了高對(duì)映選擇性，能夠在相同催化劑作用下生成(R)-和(S)-構(gòu)型的產(chǎn)物。研究通過(guò)系統(tǒng)的實(shí)驗(yàn)和理論計(jì)算，不僅闡明了酸在反應(yīng)路徑調(diào)控中的關(guān)鍵作用，還揭示了對(duì)映發(fā)散的內(nèi)在機(jī)制。該方法在手性化學(xué)品和藥物分子合成中的潛在應(yīng)用價(jià)值巨大，有望進(jìn)一步擴(kuò)展至更多底物和反應(yīng)類型。

文獻(xiàn)信息

Rhodium-catalyzed atropodivergent hydroamination of alkynes by leveraging two potential enantiodetermining steps. Science Advances.

原創(chuàng)文章，作者：zhan1，如若轉(zhuǎn)載，請(qǐng)注明來(lái)源華算科技，注明出處：http://www.xiubac.cn/index.php/2024/11/29/9be4c7f082/

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