多組分反應(yīng)——即三種或三種以上底物結(jié)合成產(chǎn)物的反應(yīng)——在快速構(gòu)建增加復(fù)雜性的化學(xué)構(gòu)建塊方面非常有用，但通過(guò)酶來(lái)實(shí)現(xiàn)這種反應(yīng)仍然很少見(jiàn)。這種限制主要是因?yàn)槊傅幕钚晕稽c(diǎn)通常不能處理多種底物，特別是涉及多種自由基中間體的情況下。近年來(lái)，化學(xué)催化自由基分選已成為多種有用反應(yīng)的一種使能策略。然而，由于自由基的立體化學(xué)控制固有的困難，使得這種過(guò)程具有對(duì)映選擇性是極具挑戰(zhàn)性的。三組分酶交叉偶聯(lián)具有顯著的優(yōu)點(diǎn)，但其發(fā)展面臨以下幾個(gè)挑戰(zhàn)：（1）由于酶的進(jìn)化是為了特定的功能，在活性位點(diǎn)的限制范圍內(nèi)，涉及多種底物/自由基的反應(yīng)本質(zhì)上是困難的；（2）實(shí)現(xiàn)三種不同自由基的選擇性，包括立體選擇性和化學(xué)選擇性，提出了一個(gè)額外的挑戰(zhàn)，例如抑制先前報(bào)道的雙自由基偶聯(lián)途徑；（3）克服這些酶的天然苯甲酸縮合反應(yīng)性是至關(guān)重要的。
基于此，南京大學(xué)黃小強(qiáng)研究員和廈門大學(xué)王斌舉教授（共同通訊作者）等人重新設(shè)計(jì)了焦磷酸硫胺素依賴酶，通過(guò)協(xié)同可見(jiàn)光催化的方式，構(gòu)筑了一種三組分光生物催化體系。其中，硫胺素依賴性酶普遍存在，促進(jìn)了鍵的形成，突破了自然界的雙電子機(jī)制。
作者開(kāi)發(fā)了一種雙光/生物催化系統(tǒng)，以利用具有化學(xué)選擇性和對(duì)映體選擇性的三組分自由基交叉偶聯(lián)。作者以三種現(xiàn)成的起始材料——醛類作為酰基自由基前體，α-溴羰基作為親電自由基前體，烯烴作為自由基受體——為起點(diǎn)，重新利用的三組分自由基酶（3CRE）可以獲得多種富集對(duì)映體的酮類。該方法取得了優(yōu)異的立體選擇性，33個(gè)例子中有25例對(duì)映選擇性達(dá)到≥97% ee。
相關(guān)工作以《Synergistic photobiocatalysis for enantioselective triple radical sorting》為題在發(fā)表在最新一期《Nature》上。
本文的第一作者分別是南京大學(xué)邢仲秋博士和劉福露特任副研究員、廈門大學(xué)馮鍵強(qiáng)博士。
作者選擇了4-苯基基苯甲醛（1a）作為?；w、苯乙烯（2a）作為烯烴組分、溴丙酮（3a）作為親電性自由基前體，三種組分作為模板底物，探索了[Ru(bpy)3]Cl2?6H2O和ThDP依賴酶的催化體系。在藍(lán)色發(fā)光二極管（450-460 nm LEDs）的照射下，作者最初篩選了多種硫胺素二磷酸（ThDP）依賴性酶。值得注意的是，只有來(lái)自熒光假單胞菌（PfBAL）的苯甲醛裂解酶的無(wú)細(xì)胞裂解物才能促進(jìn)所需的三組分反應(yīng)。它產(chǎn)生產(chǎn)物(S)-4a的產(chǎn)率僅為3%，對(duì)映體過(guò)量（ee）高達(dá)90%。
經(jīng)過(guò)廣泛的工程設(shè)計(jì)，作者確定了最優(yōu)變體3CRE-1，具有5個(gè)突變。直接使用無(wú)細(xì)胞裂解物，3CRE-1獲得了70%的4a產(chǎn)率和99.5% ee，繞過(guò)了天然安息香凝聚（5% 5a）。通過(guò)分子動(dòng)力學(xué)模擬和半理性的迭代位點(diǎn)特異性突變策略對(duì)酶進(jìn)化改造，作者發(fā)現(xiàn)T481L、A480G位點(diǎn)突變對(duì)反應(yīng)的對(duì)映選擇性有一定提升，Q113H、N283F位點(diǎn)對(duì)反應(yīng)的收率有顯著提升，通過(guò)五輪突變獲取了最優(yōu)的突變體。經(jīng)過(guò)廣泛的條件優(yōu)化，3CRE-1被確定為模型反應(yīng)的最佳變異體。對(duì)照實(shí)驗(yàn)明確證實(shí)，蛋白質(zhì)、ThDP輔助因子、光氧化還原催化劑和可見(jiàn)光對(duì)于實(shí)現(xiàn)這種新的反應(yīng)性都是必不可少的。
一系列具有對(duì)芳基或雜芳基取代基的醛產(chǎn)生了良好的結(jié)果，具有完美的對(duì)映體選擇性（所有≥99% ee，4a-f）。值得注意的是，對(duì)雜芳基酮（4c-f）是過(guò)渡金屬催化的C-H功能化的有趣底物，具有弱配位和強(qiáng)配位位點(diǎn)。芳香醛，無(wú)論是給電子基團(tuán)還是吸電子基團(tuán)，也被很好地容納（4g-k），鄰氟苯甲醛（4l）和苯并噻吩醛（4m）順利進(jìn)行。
不管取代基的電子性質(zhì)（4n-q）和取代位置（4q-s）如何，大量現(xiàn)成的烯烴被成功轉(zhuǎn)化為富集對(duì)映體的1, 5-二酮。雜環(huán)烯烴如噻吩基（4t）、呋喃基（4u）和吡啶基（4v）與光生物催化體系相容，而偶聯(lián)二烯的主要產(chǎn)物為1, 7-二酮（4w）。此外，使用不同的自由基前體可引入一系列功能基團(tuán)，如酮（4y-aa）、酯（4ab, 4ae）和腈（4ac），進(jìn)一步擴(kuò)大了產(chǎn)品的多樣性。利用市售的二氟甲基化試劑3g，成功合成了對(duì)映體增強(qiáng)二氟酮（4ad）?？傊?，優(yōu)異的立體化學(xué)控制、溫和的反應(yīng)條件和對(duì)官能團(tuán)的廣泛耐受性使這種新的自然生物催化成為實(shí)現(xiàn)分子復(fù)雜性的引人注目的替代方案。
南大今年已發(fā)Nature/Science成果如下：
2024年2月22日，南京大學(xué)譚海仁教授等人報(bào)道了在大面積全鈣鈦礦疊層組件領(lǐng)域取得新突破，其穩(wěn)態(tài)光電轉(zhuǎn)換效率高達(dá)24.5%，刷新了全鈣鈦礦疊層組件的世界紀(jì)錄效率，為全鈣鈦礦疊層電池的量產(chǎn)和商業(yè)化應(yīng)用奠定了技術(shù)基礎(chǔ)。
2024年3月27日，南京大學(xué)物理學(xué)院杜靈杰教授等人利用極端條件下的偏振光散射技術(shù)在砷化鎵量子阱中對(duì)分?jǐn)?shù)量子霍爾效應(yīng)的集體激發(fā)進(jìn)行了測(cè)量，世界上首次觀察到引力子激發(fā)（引力子模）——引力子在凝聚態(tài)物質(zhì)中的新奇準(zhǔn)粒子。
2024年8月14日，南京大學(xué)王濤教授等人首次揭示了星系中心黑洞的質(zhì)量是調(diào)制星系中原子氫氣體含量的最關(guān)鍵的物理量：中心黑洞質(zhì)量越高的星系其原子氫氣體含量越低。
2024年9月26日，南京大學(xué)朱嘉教授與加州大學(xué)米寶霞教授等人報(bào)道了通過(guò)仿生鹽土植物的“選擇性吸收-儲(chǔ)存-釋放”機(jī)制，成功開(kāi)發(fā)界面光熱鹽湖提鋰技術(shù)，該技術(shù)利用界面光熱蒸騰效應(yīng)，強(qiáng)化納米通道傳質(zhì)并驅(qū)動(dòng)高精度離子分離，實(shí)現(xiàn)了高選擇性、低能耗、低碳排放的太陽(yáng)能鹽湖提鋰。
2024年10月14日，南京大學(xué)譚海仁教授、吉林大學(xué)張立軍教授和劍橋大學(xué)Samuel D. Stranks等人報(bào)道了不均勻性的另一個(gè)關(guān)鍵來(lái)源——電子傳輸層沉積過(guò)程中形成的頂部界面（ETL，C60）。
Synergistic photobiocatalysis for enantioselective triple radical sorting. Nature, 2024
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