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研究背景

單原子骨架編輯是一種日益強(qiáng)大的工具，在基于骨架躍遷的藥物開發(fā)中受到廣泛關(guān)注，因其能夠通過單原子插入或刪除實(shí)現(xiàn)異構(gòu)體核心的直接轉(zhuǎn)化，從而增強(qiáng)分子活性并拓展知識(shí)產(chǎn)權(quán)空間。然而，目前在復(fù)雜化學(xué)環(huán)境中將功能化碳原子插入雜芳環(huán)的研究仍較為罕見，主要面臨高能壘及脫芳構(gòu)化困難等挑戰(zhàn)，限制了插入試劑的范圍和反應(yīng)條件的適用性。

成果簡介

有鑒于此，科學(xué)家們提出并發(fā)展了Ciamician-Dennstedt（C-D）反應(yīng)，這是一種經(jīng)典的單原子骨架編輯方法，通過二氯卡賓將吡咯轉(zhuǎn)化為3-氯吡啶。然而，該方法長期以來局限于使用鹵卡賓前體，存在反應(yīng)條件苛刻、產(chǎn)率低以及功能化范圍受限的問題。盡管近年來通過鹵代卡賓或金屬卡賓來源的改進(jìn)取得了一些進(jìn)展，但其應(yīng)用仍受限于特定的鹵代前體，功能基團(tuán)類型也較為單一。

為突破這一局限，東北師范大學(xué)劉兆洪與畢錫和團(tuán)隊(duì)以及斯坦福大學(xué)Edward A. Anderson合作在Nature Communications期刊上發(fā)表了題為“Halogencarbene-free Ciamician-Dennstedt single-atom skeletal editing”的最新論文。本研究提出了一種普適的無鹵卡賓C-D反應(yīng)新策略，通過N-三氟甲基磺酰腙原位生成卡賓，實(shí)現(xiàn)了吲哚和吡咯向3-功能化喹啉和吡啶的高效轉(zhuǎn)化。該方法不僅顯著擴(kuò)展了C-D反應(yīng)的化學(xué)空間，還能夠在晚階段骨架修飾中引入多種功能基團(tuán)。研究結(jié)果表明，反應(yīng)通過1,4-二氫喹啉中間體進(jìn)行，后續(xù)可通過氧化或去氟芳構(gòu)化完成多樣化產(chǎn)物的生成。

東北師范大學(xué)楊勇、劉少鵬和Song Qingmin為共同第一作者。

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今年3月初，東北師范大學(xué)劉兆洪與畢錫和等學(xué)者文章登上Nature Chemistry，掀起學(xué)術(shù)界熱議！

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研究亮點(diǎn)

1. 實(shí)驗(yàn)首次實(shí)現(xiàn)了α-無鹵卡賓的Ciamician-Dennstedt反應(yīng)，通過N-三氟甲基磺酰基腙生成卡賓，在吲哚和吡咯骨架上進(jìn)行單原子插入，成功獲得了3-功能化的喹啉和吡啶結(jié)構(gòu)。這一創(chuàng)新方法突破了傳統(tǒng)C-D反應(yīng)中僅限于鹵素卡賓的限制，擴(kuò)展了該反應(yīng)的適用范圍。

2. 實(shí)驗(yàn)通過N-三氟甲基磺?；晟傻目ㄙe成功實(shí)現(xiàn)了復(fù)雜分子的骨架環(huán)擴(kuò)展，該反應(yīng)不僅提高了合成的可操作性，還可引入多種不同的功能基團(tuán)，包括氟烷基、酯基等，進(jìn)一步增強(qiáng)了該方法在藥物化學(xué)中的應(yīng)用潛力。該反應(yīng)為吲哚和吡咯類化合物提供了一種簡便的轉(zhuǎn)化途徑，并拓展了其在藥物和農(nóng)藥開發(fā)中的應(yīng)用前景。

3. 通過機(jī)理研究，提出了反應(yīng)過程中涉及的1,4-二氫喹啉中間體，該中間體可以通過氧化芳構(gòu)化或去氟芳構(gòu)化途徑進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為不同的碳原子插入產(chǎn)物。這一機(jī)制的探索為理解C-D反應(yīng)的反應(yīng)機(jī)理提供了新的見解。

圖文解讀

圖1：Ciamician-Dennstedt重排反應(yīng)：背景與發(fā)展

圖2: 吲哚與氟烷基N-三氟甲基磺?；甑墓羌墉h(huán)擴(kuò)展。

圖3: 吲哚和吡咯與功能化N-三氟甲基磺酰基腙的骨架環(huán)擴(kuò)展。

圖4: 用于高效合成生物活性分子的合成應(yīng)用。

圖5: 吲哚與氟烷基卡賓的碳原子插入實(shí)驗(yàn)研究及擬議機(jī)理。

圖6: 計(jì)算研究。

圖7: 對由CF3-和CF2CF3-取代卡賓分別生成的Int8和Int8-1化學(xué)選擇性來源的研究。

結(jié)論展望

本研究展示了通過功能化N-三氟甲基磺?；曜鳛榭ㄙe前體，拓展了Ciamician-Dennstedt反應(yīng)的化學(xué)空間，為單原子骨架編輯提供了新的思路。傳統(tǒng)的C-D反應(yīng)常受到反應(yīng)物種類和反應(yīng)條件的限制，難以實(shí)現(xiàn)多樣化的取代基引入。本研究通過一鍋兩步法程序，成功實(shí)現(xiàn)了包括三氟甲基、氟烷基、烷基、芳基等多種取代基的插入，克服了傳統(tǒng)方法的瓶頸。更為重要的是，研究提出了兩種不同的芳構(gòu)化路徑——氧化芳構(gòu)化和去氟芳構(gòu)化，顯著拓寬了骨架編輯的反應(yīng)機(jī)制。此外，通過改進(jìn)的反應(yīng)條件，研究為吲哚和吡咯類化合物的結(jié)構(gòu)修飾提供了高效的合成策略，對藥物化學(xué)、功能材料的設(shè)計(jì)與合成具有重要的意義。未來，基于該方法的進(jìn)一步研究有望推動(dòng)更多復(fù)雜分子結(jié)構(gòu)的構(gòu)建，為化學(xué)合成提供更廣闊的可能性。

文獻(xiàn)信息

Liu, S., Yang, Y., Song, Q.?et al.?Halogencarbene-free Ciamician-Dennstedt single-atom skeletal editing.?Nat Commun?15, 9998 (2024).

原創(chuàng)文章，作者：zhan1，如若轉(zhuǎn)載，請注明來源華算科技，注明出處：http://www.xiubac.cn/index.php/2024/11/25/6d175fd468/

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