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光誘導(dǎo)鈀催化因其獨(dú)特的單電子轉(zhuǎn)移機(jī)制和在碳-碳、碳-雜鍵構(gòu)建方面的巨大潛力，成為催化化學(xué)中的重要研究方向。然而，該方法在選擇性控制方面仍面臨諸多挑戰(zhàn)。結(jié)合光誘導(dǎo)鈀催化和有機(jī)催化，形成協(xié)同催化策略，有望實(shí)現(xiàn)對反應(yīng)底物的高效轉(zhuǎn)化。

成果簡介

基于此，上海師范大學(xué)趙寶國教授團(tuán)隊(duì)提出了“協(xié)同光誘導(dǎo)鈀催化和羰基催化”的策略，實(shí)現(xiàn)了手性季碳α-氨基酯的高效轉(zhuǎn)化，具有廣泛的底物適用性和優(yōu)異的選擇性。該研究以“Enantioselective Three-Component α-Allylic Alkylation of α-Amino Esters by Synergistic Photoinduced Pd/Carbonyl Catalysis”為題，發(fā)表在《Angewandte Chemie International Edition》期刊上。這一技術(shù)突破為開發(fā)具有藥物價值的手性化合物提供了高效、綠色的合成方法，也為協(xié)同催化反應(yīng)開辟了新的思路。

作者簡介：趙寶國，?上海師范大學(xué)化學(xué)系教授。1992-1996年于武漢大學(xué)化學(xué)系獲理學(xué)學(xué)士學(xué)位；1999-2002年于南京大學(xué)化學(xué)系獲理學(xué)碩士學(xué)位；2003-2006于中國科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所獲理學(xué)博士學(xué)位；2006-2011年于美國科羅拉多州立大學(xué)組從事博士后研究。2011年加入上海師范大學(xué)。致力于仿生催化與合成的研究，發(fā)展輔酶維生素B₆的仿生不對稱催化化學(xué)，包括手性吡哆醛/吡哆胺仿生催化體系、轉(zhuǎn)氨化和α-C-H不對稱官能化等仿生反應(yīng)以及羰基催化的仿生催化策略等，在Science、Nat. Catal.、 J. Am. Chem. Soc.、Angew. Chem. Int. Ed.等期刊上發(fā)表研究成果。

研究亮點(diǎn)

1. 協(xié)同催化策略創(chuàng)新：研究首次提出了光誘導(dǎo)鈀催化、羰基催化與手性配體結(jié)合的三重協(xié)同催化策略，成功解決了傳統(tǒng)鈀催化難以實(shí)現(xiàn)的底物活化和不對稱控制問題。

2. 高效構(gòu)建手性季碳中心：通過簡單底物的三組分反應(yīng)，高效地構(gòu)建了具有藥物活性的手性季碳α-氨基酯。該方法對多種底物具有優(yōu)良的兼容性，產(chǎn)率高達(dá)95%，對映體過量（ee）可達(dá)99%。

3. 綠色化學(xué)與實(shí)際應(yīng)用潛力：該反應(yīng)條件溫和，且無需對底物氨基進(jìn)行保護(hù)或脫保護(hù)操作，所得產(chǎn)物在藥物分子和天然產(chǎn)物合成中具有潛在應(yīng)用價值。

圖文導(dǎo)讀

圖1 ?光誘導(dǎo)Pd催化三組分Heck/Tsuji-Trost反應(yīng)

圖1概述了光誘導(dǎo)鈀催化反應(yīng)的設(shè)計(jì)及其發(fā)展背景。傳統(tǒng)的Tsuji-Trost反應(yīng)通常依賴含有離去基團(tuán)的烯丙位電親電試劑，而通過光誘導(dǎo)鈀催化，可將反應(yīng)范圍擴(kuò)展至1,3-二烯和苯乙烯。在該反應(yīng)中，通過光激發(fā)態(tài)Pd(0)與烷基鹵化物發(fā)生單電子轉(zhuǎn)移（SET），生成鈀-烷基自由基中間體，該自由基與烯烴反應(yīng)形成烯丙基鈀物種。該策略已經(jīng)被用于發(fā)展多種烯丙基取代反應(yīng)，但由于開殼層過程的限制，反應(yīng)的核試劑范圍和立體選擇性調(diào)控仍是挑戰(zhàn)。

本研究提出一種全新的三重協(xié)同催化策略，通過結(jié)合光誘導(dǎo)鈀催化、羰基催化及手性配體催化，實(shí)現(xiàn)了對苯乙烯、烷基鹵化物和α-氨基酯的三組分反應(yīng)。機(jī)理方面，鈀催化生成的烯丙基Pd物種與羰基催化活化的α-氨基負(fù)離子發(fā)生親核取代反應(yīng)，最終構(gòu)建手性季碳α-氨基酯。這種策略成功克服了開殼層過程中立體控制困難的問題，為實(shí)現(xiàn)高效不對稱轉(zhuǎn)化提供了新路徑。

圖2放大實(shí)驗(yàn)與合成轉(zhuǎn)化

圖 2展示了光誘導(dǎo)鈀催化三組分反應(yīng)在放大實(shí)驗(yàn)中的可行性以及手性α-氨基酯產(chǎn)物的多樣化轉(zhuǎn)化途徑。研究通過將反應(yīng)規(guī)模放大至6 mmol，成功制備了1.76 g的手性α-氨基酯(S)-4a，反應(yīng)產(chǎn)率達(dá)到87%，對映體過量（ee）保持在98%，充分證明了該方法在大規(guī)模合成中的實(shí)用性。

此外，圖2展示了α-氨基酯產(chǎn)物的多種化學(xué)轉(zhuǎn)化可能性。通過對產(chǎn)物的酯基還原，可以得到具有生物活性的手性β-氨基醇(S)-6，而進(jìn)一步與三光氣反應(yīng)生成手性氨基甲酸酯(S)-7。此外，與甲磺酰氯反應(yīng)生成的甲磺酰化產(chǎn)物(S)-8，以及與異氰酸酯或異硫氰酸酯反應(yīng)生成的產(chǎn)物(S)-9和(S)-10，均具有潛在的生物活性和藥物應(yīng)用價值。最后，產(chǎn)物在碘存在下發(fā)生環(huán)化反應(yīng)，得到具有高對映選擇性的吡咯烷(S)-11。

圖3 反應(yīng)機(jī)理研究

圖 3展示了光誘導(dǎo)鈀催化三組分α-烯丙基烷基化反應(yīng)的機(jī)理研究及其提出可能的反應(yīng)路徑。通過一系列對比實(shí)驗(yàn)，研究明確了反應(yīng)所涉及的自由基轉(zhuǎn)化過程和協(xié)同催化的作用機(jī)制。

實(shí)驗(yàn)表明，添加自由基捕獲劑（如TEMPO）會完全抑制反應(yīng)，驗(yàn)證了自由基中間體的參與。另外，即使在無光照條件下，苯乙烯和烷基鹵化物能夠生成烯丙基銨鹽，這表明其是通過光誘導(dǎo)自由基Heck反應(yīng)生成的關(guān)鍵中間體。此外，動力學(xué)同位素效應(yīng)（KIE）研究顯示，α-氨基酯的C-H鍵去質(zhì)子化是快速反應(yīng)步驟之一。

藍(lán)光實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證了反應(yīng)完全依賴光照進(jìn)行?；趯?shí)驗(yàn)結(jié)果，提出了協(xié)同催化的可能機(jī)理。光激發(fā)態(tài)Pd(0)與烷基鹵化物發(fā)生單電子轉(zhuǎn)移（SET），生成Pd(I)自由基中間體，隨后與苯乙烯反應(yīng)形成烯丙基Pd物種。同時，羰基催化劑激活α-氨基酯生成穩(wěn)定的α-氨基負(fù)離子，該負(fù)離子通過親核攻擊烯丙基Pd物種，最終生成目標(biāo)產(chǎn)物并再生催化劑。

結(jié)論展望

本研究成功開發(fā)了一種基于光誘導(dǎo)鈀催化、羰基催化和手性配體協(xié)同作用的不對稱三組分α-烯丙基烷基化反應(yīng)。該方法在未保護(hù)α-氨基酯的直接轉(zhuǎn)化中，實(shí)現(xiàn)了簡單底物（苯乙烯和烷基鹵化物）到手性季碳α-氨基酯的高效構(gòu)建，具有優(yōu)異的產(chǎn)率（最高95%）和對映選擇性（90%-99% ee）。

此外，該反應(yīng)體系具有廣泛的底物適用性和良好的官能團(tuán)耐受性，展現(xiàn)了在藥物分子和生物活性分子合成中的潛在應(yīng)用價值。通過一系列機(jī)理研究，明確了反應(yīng)中自由基過程與三重協(xié)同催化的作用機(jī)制，為光誘導(dǎo)鈀催化反應(yīng)的進(jìn)一步優(yōu)化和設(shè)計(jì)提供了理論基礎(chǔ)。研究還展示了反應(yīng)的規(guī)模放大和產(chǎn)物的多樣化轉(zhuǎn)化，驗(yàn)證了其在工業(yè)化和后續(xù)合成中的實(shí)際可行性。

未來，該策略可進(jìn)一步擴(kuò)展至其他類型底物，尤其是更復(fù)雜和更具挑戰(zhàn)性的底物，為開發(fā)高效、綠色的不對稱催化方法提供新思路。同時，通過優(yōu)化催化劑體系和探索新型協(xié)同催化模式，有望進(jìn)一步提升反應(yīng)效率和選擇性，為手性化合物的制備提供更多可能性。

文獻(xiàn)信息

Enantioselective Three-Component α-Allylic Alkylation of α-Amino Esters by Synergistic Photoinduced Pd/Carbonyl Catalysis. Angewandte Chemie International Edition.

原創(chuàng)文章，作者：zhan1，如若轉(zhuǎn)載，請注明來源華算科技，注明出處：http://www.xiubac.cn/index.php/2024/11/20/e5e543c365/

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