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合成化學(xué)領(lǐng)域中，高選擇性地區(qū)分和有序組裝結(jié)構(gòu)相似的化合物一直是一個(gè)重大挑戰(zhàn)。傳統(tǒng)方法通常依賴逐步反應(yīng)或使用保護(hù)基團(tuán)，不僅步驟繁瑣，還增加了成本。自然界中，酶通過其高特異性的分子識(shí)別能力，實(shí)現(xiàn)了生物大分子的精準(zhǔn)構(gòu)建，為合成化學(xué)提供了重要的啟示。然而，酶的底物范圍受限、反應(yīng)模式單一以及穩(wěn)定性差，使其在化學(xué)合成中的應(yīng)用受限。尤其是對(duì)于胺類化合物，由于它們往往具有相似的三維結(jié)構(gòu)和物理化學(xué)性質(zhì)，在現(xiàn)有的化學(xué)方法中難以精準(zhǔn)區(qū)分，且容易與金屬催化劑發(fā)生非特異性配位，導(dǎo)致催化效率降低。因此，發(fā)展一種能夠高效區(qū)分和處理結(jié)構(gòu)相似胺化合物的策略，不僅是解決現(xiàn)有問題的關(guān)鍵，也為復(fù)雜手性分子合成提供了重要方向。

成果簡(jiǎn)介

基于上述挑戰(zhàn)，中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)黃漢明教授團(tuán)隊(duì)提出了“動(dòng)態(tài)胺篩選（Dynamic Amine Sorting）”策略。通過設(shè)計(jì)獨(dú)特的鈀催化體系和配體調(diào)控機(jī)制，實(shí)現(xiàn)了對(duì)結(jié)構(gòu)和性質(zhì)相近胺化合物的高效區(qū)分與選擇性引入，成功構(gòu)建了一系列不對(duì)稱手性二胺。該研究以“Dynamic Amine Sorting Enables Multiselective Construction of Unsymmetrical Chiral Diamines”為題，發(fā)表在《Nature Chemistry》期刊上。這一技術(shù)突破不僅顯著簡(jiǎn)化了復(fù)雜手性化合物的合成路徑，還展現(xiàn)出在藥物后期修飾和功能分子設(shè)計(jì)方面的巨大應(yīng)用潛力。

作者簡(jiǎn)介：黃漢民，中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)講席教授，博士生導(dǎo)師，中科院特聘研究員，國家杰青，英國皇家化學(xué)會(huì)會(huì)士，綠色和精準(zhǔn)合成化學(xué)及應(yīng)用教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室主任。2003年于中科院大連化學(xué)物理研究所獲得有機(jī)化學(xué)博士學(xué)位，2004年至2008年在日本名古屋大學(xué)作JSPS博士后研究。主要研究領(lǐng)域?yàn)閷?dǎo)向有機(jī)合成的金屬有機(jī)化學(xué)，專注于發(fā)現(xiàn)和建立烴類物質(zhì)和資源小分子高效轉(zhuǎn)化的催化反應(yīng)及機(jī)理研究。已在Nat. Catal.; J. Am. Chem. Soc.; Angew.Chem. Int. Ed.; Chem. Sci.; Acc. Chem. Res.; Chem. Rev.和Chem. Soc. Rev等期刊上發(fā)表論文。先后獲中科院引進(jìn)國外杰出人才擇優(yōu)支持(2008)，首屆國家自然科學(xué)基金委優(yōu)秀青年基金( 2012 )和國家自然科學(xué)基金委杰出青年基金支持( 2019) ；中國均相催化委員會(huì)均相催化青年獎(jiǎng)( 2013)，中科院優(yōu)秀研究生指導(dǎo)教師獎(jiǎng)( 2015)，入選國家級(jí)中青年科技創(chuàng)新領(lǐng)軍人才( 2015)和科技創(chuàng)新領(lǐng)軍人才（2017）。

研究亮點(diǎn)

1. 創(chuàng)新性動(dòng)態(tài)胺篩選策略：提出了基于動(dòng)態(tài)胺篩選的全新方法，利用胺甲基環(huán)鈀配合物的選擇性形成，突破性地實(shí)現(xiàn)了對(duì)結(jié)構(gòu)和性質(zhì)相似的胺化合物的精準(zhǔn)區(qū)分，為復(fù)雜手性分子合成提供了全新的解決思路。

2.多重高選擇性合成：通過優(yōu)化催化劑和反應(yīng)條件，成功實(shí)現(xiàn)了化學(xué)、區(qū)域和對(duì)映選擇性控制，合成了一系列不對(duì)稱手性二胺。這些化合物具有重要的生物活性，可廣泛應(yīng)用于藥物開發(fā)和功能分子設(shè)計(jì)。

3.?實(shí)際應(yīng)用潛力：該技術(shù)不僅適用于多種胺化合物的處理，還展示了在藥物后期修飾和復(fù)雜分子設(shè)計(jì)中的廣泛適用性，顯著提高了合成效率，推動(dòng)了綠色、高效化學(xué)合成的進(jìn)一步發(fā)展。

圖文導(dǎo)讀

圖1 ?動(dòng)態(tài)胺篩選策略實(shí)現(xiàn)不對(duì)稱手性二胺的構(gòu)建

圖1詳細(xì)闡釋了動(dòng)態(tài)胺篩選策略的基本概念及其應(yīng)用框架。圖1a展示了一系列不對(duì)稱手性二胺在藥物、農(nóng)用化學(xué)品中的廣泛應(yīng)用，強(qiáng)調(diào)了這類分子在生物活性和工業(yè)價(jià)值方面的重要性。圖1b為動(dòng)態(tài)胺篩選的設(shè)計(jì)思路示意圖，借鑒動(dòng)態(tài)組合化學(xué)的識(shí)別模型，通過差異化處理具有微小結(jié)構(gòu)差異的胺同系物，構(gòu)建不對(duì)稱手性分子。圖1c深入解析了動(dòng)態(tài)胺篩選的工作原理，指出電子更豐富的胺優(yōu)先形成穩(wěn)定的胺甲基環(huán)鈀配合物，從而實(shí)現(xiàn)高效篩選，而電子較貧乏的胺則保持在溶液中。圖1d總結(jié)了該策略在不對(duì)稱手性二胺合成中的實(shí)際應(yīng)用，通過結(jié)合化學(xué)選擇性、區(qū)域選擇性及對(duì)映選擇性的控制，成功實(shí)現(xiàn)了目標(biāo)分子的高效構(gòu)建。

這一策略通過精密設(shè)計(jì)的金屬催化劑體系，提供了區(qū)分和處理復(fù)雜胺類化合物的新方法，為高選擇性化學(xué)合成開辟了新的可能性。

圖2 動(dòng)態(tài)胺篩選策略的機(jī)制研究

圖2通過一系列實(shí)驗(yàn)揭示了動(dòng)態(tài)胺篩選的核心機(jī)制，解析了胺篩選過程中金屬催化劑與胺的相互作用。圖2a通過對(duì)不同N,O-乙縮醛和自由胺的交叉實(shí)驗(yàn)，證明它們可以相互轉(zhuǎn)化，并產(chǎn)生對(duì)稱和不對(duì)稱1,3-二胺，表明胺篩選過程是通過區(qū)分乙縮醛中胺的性質(zhì)來實(shí)現(xiàn)的。圖2b進(jìn)一步合成并表征了兩種環(huán)鈀化合物（Pd-A和Pd-B），分別由電子性質(zhì)不同的胺生成。

實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，當(dāng)Pd-B與二芐胺混合時(shí)，可完全轉(zhuǎn)化為Pd-A，而逆向轉(zhuǎn)化無法實(shí)現(xiàn)，這表明電子更豐富的胺形成的環(huán)鈀化合物在熱力學(xué)上更穩(wěn)定。圖2c通過交叉實(shí)驗(yàn)表明，不同環(huán)鈀化合物的互相轉(zhuǎn)化速率遠(yuǎn)高于后續(xù)的二烯插入步驟，排除了插入步驟在胺篩選過程中的參與。進(jìn)一步的動(dòng)力學(xué)分析（圖2e）顯示，不對(duì)稱1,3-二胺的生成速率始終高于對(duì)稱產(chǎn)物，表明胺篩選過程中自由胺的電子性質(zhì)主導(dǎo)了胺甲基化的選擇性。最后，圖2g展示了該策略對(duì)三種不同胺的動(dòng)態(tài)排序能力，優(yōu)先將簡(jiǎn)單脂肪胺作為胺甲基基團(tuán)引入，而將芳香胺或環(huán)狀胺定位于烯丙位。

圖3 合成應(yīng)用研究

圖3展示了動(dòng)態(tài)胺篩選策略在合成手性化合物及其應(yīng)用中的巨大潛力。圖3a描述了該方法在克級(jí)規(guī)模下合成手性1,3-二胺的高效性。實(shí)現(xiàn)了以72%的產(chǎn)率和96%的對(duì)映體過量成功制備了目標(biāo)化合物。后續(xù)反應(yīng)中，包括同系烯丙基化和閉環(huán)復(fù)分解，生成了手性四氫吡啶衍生物，為復(fù)雜分子的合成提供了新途徑。圖3b至圖3d展示了通過去保護(hù)和選擇性官能化生成多種生物活性骨架分子的過程。例如，通過去除對(duì)甲氧基苯基保護(hù)基并形成關(guān)鍵的環(huán)狀化合物，成功構(gòu)建了手性四氫喹啉衍生物和2-苯基哌啶分子。這些化合物在藥物開發(fā)中具有重要意義。此外，圖3e和圖3f進(jìn)一步探討了此方法在藥物分子中的應(yīng)用潛力，成功合成了多種生物活性化合物，如聚ADP核糖聚合酶（PARP）抑制劑和NR2B受體拮抗劑。相比傳統(tǒng)合成方法，該策略顯著減少了反應(yīng)步驟，縮短了合成路線，并提高了效率和對(duì)映選擇性。

結(jié)論展望

本研究提出了動(dòng)態(tài)胺篩選策略，通過設(shè)計(jì)精密的金屬催化體系，成功解決了區(qū)分和有序引入結(jié)構(gòu)相似胺化合物的難題。這種創(chuàng)新方法實(shí)現(xiàn)了化學(xué)、區(qū)域和對(duì)映選擇性的高度可控，為不對(duì)稱手性二胺的高效構(gòu)建提供了突破性解決方案。研究結(jié)果表明，該策略具有優(yōu)異的底物適應(yīng)性，不僅適用于多種胺化合物，還能夠應(yīng)用于藥物分子后期修飾和功能分子合成。此外，動(dòng)態(tài)胺篩選策略展示了超越傳統(tǒng)酶識(shí)別的潛力，為復(fù)雜分子合成提供了更靈活且普適性更強(qiáng)的選擇。動(dòng)態(tài)胺篩選策略作為一種新興工具，必將在化學(xué)合成和相關(guān)領(lǐng)域發(fā)揮重要作用，為綠色、高效化學(xué)合成開辟新方向。

文獻(xiàn)信息

Dynamic amine sorting enables multiselective construction of unsymmetrical chiral diamines. Nature Chemistry.

原創(chuàng)文章，作者：zhan1，如若轉(zhuǎn)載，請(qǐng)注明來源華算科技，注明出處：http://www.xiubac.cn/index.php/2024/11/20/38f489311d/

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