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研究背景

天然產(chǎn)物是新藥研發(fā)的重要來源，由于其結(jié)構(gòu)多樣性和廣泛的藥理活性，成為了藥物發(fā)現(xiàn)領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。然而，天然產(chǎn)物結(jié)構(gòu)的復(fù)雜性帶來了后期功能化的挑戰(zhàn)，特別是在藥物開發(fā)中實(shí)現(xiàn)多位點(diǎn)修飾，以調(diào)控其生物活性和構(gòu)建多樣化的分子庫(kù)。傳統(tǒng)上，芳香環(huán)的多功能化常通過功能基團(tuán)的引入來實(shí)現(xiàn)，但可編程的多位點(diǎn)芳香環(huán)修飾仍然面臨諸多限制，尤其是難以在目標(biāo)分子中精確控制多個(gè)功能基的安裝位置。

成果簡(jiǎn)介

鑒于此，中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所戴輝雄與國(guó)科大杭州高等研究院藍(lán)樂夫、中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所徐輝等人合作在Nature Synthesis期刊上發(fā)表了題為“Multisite modifications of arenes using ketones as removable handles enabled by Pd and norbornene cooperative catalysis”的最新論文。本研究提出了基于鈀/降冰片烯（Pd/NBE）催化的Catellani反應(yīng)，以酮為中繼的天然產(chǎn)物多功能化策略。該方法利用易得的芳基酮作為底物，通過酮導(dǎo)向的C–H官能化以及繼發(fā)的脫?；磻?yīng)，實(shí)現(xiàn)芳香環(huán)多位點(diǎn)修飾。

此方法不僅能夠高效引入生物活性分子，還成功構(gòu)建了以脫氫樅酸為基礎(chǔ)的分子庫(kù)。通過抗菌活性篩選，發(fā)現(xiàn)了多種對(duì)耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）和化膿性鏈球菌（S. pyogenes）具有顯著增強(qiáng)活性的分子。該研究不僅為天然產(chǎn)物的后期多位點(diǎn)功能化提供了新路徑，也為抗菌藥物的開發(fā)開辟了新的前景。

研究亮點(diǎn)

（1）實(shí)驗(yàn)首次通過Pd/NBE催化的Catellani反應(yīng)實(shí)現(xiàn)了天然產(chǎn)物的多位點(diǎn)功能化，獲得了多取代芳烴的分子庫(kù)。本研究創(chuàng)新性地采用酮基作為中繼導(dǎo)向基團(tuán)，通過酮基的順序乙酰化和去乙?；襟E，成功將多種生物活性基團(tuán)引入天然產(chǎn)物結(jié)構(gòu)，從而實(shí)現(xiàn)了天然產(chǎn)物的可編程多功能化修飾。

（2）實(shí)驗(yàn)通過使用商購(gòu)易得的芳基酮作為底物，建立了兼具高效性和廣泛適用性的天然產(chǎn)物多位點(diǎn)功能化方法，得到了顯著的抗菌活性增強(qiáng)結(jié)果。該策略不僅拓寬了Pd/NBE催化的反應(yīng)范圍，還可用于基于脫氫樅酸的分子庫(kù)構(gòu)建。通過對(duì)所得分子的抗菌活性篩選，發(fā)現(xiàn)多種對(duì)耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）和化膿性鏈球菌具有顯著活性的化合物。

圖文解讀

上海藥物所/杭高院，新發(fā)Nature Synthesis?。? /></section>
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圖1. 天然產(chǎn)品的多位點(diǎn)修飾。

圖2 反應(yīng)條件的探索。

圖3. 酮雙功能化底物范圍的研究。

圖4. 合成應(yīng)用。

圖5. 多取代芳烴的構(gòu)建和天然產(chǎn)品的多位點(diǎn)修飾。

結(jié)論展望

本文展示了一種創(chuàng)新的Pd/NBE催化Catellani類型反應(yīng)，為芳基酮的多位點(diǎn)修飾提供了高效方法。通過精確的ortho-?；蚷pso-雙功能化（如烯基化、芳基化、烷基化、氫化），本文拓展了芳基酮的應(yīng)用潛力，不僅合成了多種高附加值的多取代芳烴，還展示了良好的功能團(tuán)兼容性。該方法通過酰基中繼結(jié)構(gòu)在芳基酮上程序性引入多樣化的親核試劑，顯著提升了分子設(shè)計(jì)的靈活性。

這一工作對(duì)傳統(tǒng)Catellani反應(yīng)體系的拓展，不僅為復(fù)雜分子的合成提供了新思路，還為藥物開發(fā)和功能分子設(shè)計(jì)開辟了新途徑。此外，基于去氫松香酸的化合物在對(duì)抗MRSA及鏈球菌等耐藥細(xì)菌方面表現(xiàn)出顯著療效，進(jìn)一步揭示了該策略在生物活性分子篩選中的應(yīng)用潛力。通過此方法，未來可望在藥物合成和復(fù)雜有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域產(chǎn)生深遠(yuǎn)影響。

文獻(xiàn)信息

Tao, KL., Wang, X., Liu, H. et al. Multisite modifications of arenes using ketones as removable handles enabled by Pd and norbornene cooperative catalysis. Nat. Synth (2024).

原創(chuàng)文章，作者：zhan1，如若轉(zhuǎn)載，請(qǐng)注明來源華算科技，注明出處：http://www.xiubac.cn/index.php/2024/11/01/079f762860/

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上海藥物所/杭高院，新發(fā)Nature Synthesis??！

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