盡管用于胺與醇的N-烷基化的非貴金屬得到了廣泛的發(fā)展，但具有高選擇性、高活性和高穩(wěn)定性的催化劑的開發(fā)仍然面臨挑戰(zhàn)。通過與第二個(gè)雜原子的不對稱配位對單原子位點(diǎn)進(jìn)行可控修飾，為提高過渡金屬單原子催化劑的內(nèi)在活性提供了新的機(jī)遇。

在此，清華大學(xué)李亞棟院士，王立剛博士和中國石油大學(xué)（華東）楊妲特任副教授等人采用簡便的浸漬-熱解工藝，通過在ZIF-8上吸收Co-P復(fù)合物，制備了單原子Co₁-N₃P₁的不對稱N/P混合配位。該催化劑在苯胺和苯甲醇的N-烷基化反應(yīng)中表現(xiàn)出了超高的活性和選擇性，達(dá)到了3480的轉(zhuǎn)化數(shù)（TON）值和174^-h的轉(zhuǎn)化頻率（TOF）值，其TON值比已報(bào)道的催化劑高出一個(gè)數(shù)量級(jí)，甚至比均相催化劑 CoCl₂(PPh₃)₂高出37倍。同時(shí)，該催化劑在使用6個(gè)周期后仍能保持較高的活性和選擇性?？刂茖?shí)驗(yàn)和同位素標(biāo)記實(shí)驗(yàn)證實(shí)，在不對稱Co₁-N₃P₁體系中，苯胺與苯甲醇的N-烷基化通過涉及一氫化物路線的轉(zhuǎn)移氫化機(jī)理進(jìn)行。理論計(jì)算證明，不對稱Co₁-N₃P₁的優(yōu)異活性歸因于Co位點(diǎn)較高的d帶能級(jí)，這導(dǎo)致了更穩(wěn)定的四元環(huán)過渡態(tài)和更低的反應(yīng)能量。

相關(guān)文章以“Atomic-Level Asymmetric Tuning of the Co₁?N₃P₁ Catalyst for Highly Efficient N?Alkylation of Amines with Alcohols”為題發(fā)表在J. Am. Chem. Soc.上。

胺及其衍生物是重要的含氮有機(jī)化合物，在各種天然產(chǎn)物、生物活性分子、農(nóng)用化學(xué)品和藥物合成中發(fā)揮著重要作用。與傳統(tǒng)的制備方法（還原胺化、使用烷基鹵化物進(jìn)行氨/胺的烷基化、腈還原等）相比，胺與醇的N-烷基化反應(yīng)具有有機(jī)胺綠色合成方法的優(yōu)勢，包括條件溫和、原料易得且成本低廉、副產(chǎn)物不含水等。一般來說，該反應(yīng)包括三個(gè)步驟：醇脫氫生成醛，醛與胺縮合生成亞胺，亞胺加氫生成所需的胺。在均相體系中，除了Ru、Ir、等貴金屬絡(luò)合物外，經(jīng)有機(jī)配體修飾的低成本金屬絡(luò)合物也表現(xiàn)出了相當(dāng)?shù)幕钚院瓦x擇性。然而，這些催化劑面臨著穩(wěn)定性低、配體昂貴、產(chǎn)品中金屬殘留以及回收困難等挑戰(zhàn)。其中，非均相納米顆粒催化劑在穩(wěn)定性和選擇性方面具有顯著優(yōu)勢。作為一種新興的多相催化劑，單原子催化劑（SACs）已成為連接多相催化和均相催化的重要平臺(tái)。近年來，SACs已成功應(yīng)用于各種有機(jī)反應(yīng)中，其活性和選擇性與均相催化劑相當(dāng)。

SAC的局部結(jié)構(gòu)呈現(xiàn)出明顯的配位構(gòu)型，從有機(jī)反應(yīng)的催化機(jī)理來看，它類似于均相催化劑。在均相體系中，過渡金屬中心的電子結(jié)構(gòu)和立體效應(yīng)受配位有機(jī)配體的調(diào)節(jié)，從而調(diào)節(jié)催化劑的活性和反應(yīng)選擇性。因此，精確調(diào)節(jié)SACs中金屬中心周圍的配位環(huán)境至關(guān)重要。

在此，本文通過簡單的浸漬-熱解過程在ZIF-8上吸收Co-P復(fù)合物，設(shè)計(jì)并構(gòu)建了單原子Co₁-N₃P₁的不對稱N/P混合配位。X射線吸收精細(xì)結(jié)構(gòu)（XAFS）和像差校正掃描透射電子顯微鏡（AC-STEM）證實(shí)，不對稱Co₁-N₃P₁中的Co原子與三個(gè)N原子和一個(gè)P原子配位。Co₁-N₃P₁在苯胺與苯甲醇的N-烷基化反應(yīng)中表現(xiàn)出很高的催化活性和選擇性，其超高的轉(zhuǎn)化數(shù)（TON）值為3480，轉(zhuǎn)化頻率（TOF）值為174^-h。在已報(bào)道的催化劑中，TON值最高，甚至比對稱配位的Co₁-N₄催化劑（TON：860，TOF：43^-h）高出4倍。機(jī)理研究證實(shí)，與對稱配位的Co₁-N₄相比，不對稱Co₁-N₃P₁表現(xiàn)出更高的Co位點(diǎn)d帶能級(jí)，從而導(dǎo)致更穩(wěn)定的反應(yīng)中間體和更低的反應(yīng)能壘，這也是Co₁-N₃P₁具有高活性的原因。此外，在Co醇鹽中通過四元環(huán)過渡態(tài)消除β-C-H的過程中，觀察到了最高的活化能壘，這表明它是串聯(lián)反應(yīng)的速率決定步驟。這項(xiàng)研究表明，精確控制單個(gè)原子位點(diǎn)的配位環(huán)境可有效調(diào)節(jié)有機(jī)反應(yīng)的催化活性，從而為烷氧基化反應(yīng)提供潛在的實(shí)用催化劑。

圖1：胺在不同催化劑上與醇的N-烷基化反應(yīng)。

催化劑的結(jié)構(gòu)表征

不對稱Co₁-N₃P₁的制備采用簡單的浸漬-熱解三步法（圖2a）。首先，采用水熱法合成 ZIF-8載體。然后，在ZIF-8粉末上吸附Co(PPh₃)₂Cl₂得到Co-P/ZIF-8。最后，在Ar氣氛下950℃高溫分解，ZIF-8被碳化形成N-C載體，而Co原子和P原子被錨定到摻雜N的碳上，從而得到不對稱的Co₁-N₃P₁。這種方法與之前文獻(xiàn)中報(bào)道的合成不對稱Co-P SAC的方法有很大不同，后者大大增加了P源。本文選擇等效Co-P復(fù)合物（Co(PPh₃)₂Cl₂）作為P和Co的來源，其優(yōu)點(diǎn)包括（1）利用含有Co-P鍵的Co-P復(fù)合物作為Co和P源，可確保構(gòu)建具有不對稱N/P混合配位的Co-SAC；（2）直接加入等摩爾量的商業(yè)化配合物，簡化了合成過程，減少了資源浪費(fèi)，促進(jìn)了環(huán)境的可持續(xù)發(fā)展。因此，這項(xiàng)工作為構(gòu)建不對稱配位的 M-SAC提供了一種直接而精確的方法。作為對比，通過相同的程序，在吸附CoCl₂的情況下得到了對稱的Co₁-N₄。

圖2：催化劑制備與表征。

苯胺與苯甲醇的N-烷基化測試

本文選擇苯胺與苯甲醇的N-烷基化反應(yīng)作為模型反應(yīng)，以評(píng)估Co基催化劑在N₂氣氛下的性能。在苯胺與苯甲醇的N-烷基化反應(yīng)中，不同催化劑在最佳條件下的性能對比顯示，不對稱Co₁-N₃P₁表現(xiàn)出較高的活性，苯胺的轉(zhuǎn)化率為94%，目標(biāo)胺的選擇性為97%。相比之下，對稱Co₁-N₄的苯胺轉(zhuǎn)化率為25%，目標(biāo)胺的選擇性為90%。研究表明，通過摻雜電負(fù)性弱于N原子的P原子而構(gòu)建的Co₁-N₃P₁有利于提高催化活性。在NC負(fù)載上的活性可忽略不計(jì)，這表明Co是催化中心。此外，根據(jù)目標(biāo)胺產(chǎn)率和總Co負(fù)載計(jì)算TOF值和TON 值，評(píng)估了這些催化劑的催化效率。非對稱Co₁-N₃P₁顯示出3480的超高TON值和174^-h的 TON值，是對稱Co₁-N₄的4倍（TON：860，TOF：43^-h）。相比之下，CoCl₂(PPh₃)₂和CoCl₂ 的均相催化劑在類似轉(zhuǎn)化條件下的催化活性受到了限制。

此外，在苯甲醇與苯胺的N-烷基化反應(yīng)中，通過熱過濾實(shí)驗(yàn)和最佳條件下的回收實(shí)驗(yàn)研究了不對稱Co₁-N₃P₁的穩(wěn)定性。結(jié)果表明，催化劑分離后，產(chǎn)物胺的產(chǎn)率沒有增加，這表明Co₁-N₃P₁活性位點(diǎn)具有異質(zhì)性。經(jīng)過6次循環(huán)測試后，苯胺的轉(zhuǎn)化率保持在83%以上，而對目標(biāo)胺的選擇性保持在95%以上。進(jìn)一步基于XRD、HAADF-STEM和XAFS的結(jié)果表明，所使用的Co₁-N₃P₁樣品中Co原子均勻分散。

圖3：性能測試。

反應(yīng)機(jī)理研究

Co₁-N₃P₁在苯胺與苯甲醇的N-烷基化反應(yīng)中展現(xiàn)出了出色的性能，這一串聯(lián)反應(yīng)經(jīng)歷了醇的脫氫、醛與胺的縮合以及亞胺的加氫。其中，在苯甲醇的脫氫反應(yīng)中，140℃下反應(yīng)24小時(shí)后得到的苯甲醛產(chǎn)率較低。即使在沒有催化劑的情況下，苯甲醛和苯胺的縮合反應(yīng)也能得到N-亞芐基苯胺，收率高達(dá)97%。有研究表明，縮合反應(yīng)是在環(huán)境條件下會(huì)自發(fā)發(fā)生，這表明反應(yīng)速率很高。然后，使用不同的氫源，在140℃下反應(yīng)3小時(shí)，研究了N-芐叉苯胺的氫化反應(yīng)。在以苯甲醇為氫源的條件下，N-苯基芐胺的產(chǎn)率為98%，而在H₂氣氛下則沒有檢測到N-苯基芐胺的產(chǎn)物。這些結(jié)果表明，在Co₁-N₃P₁體系中，反應(yīng)是通過“借氫”或“氫轉(zhuǎn)移”機(jī)制進(jìn)行的，苯甲醇脫氫主要控制N-烷基化。根據(jù)所報(bào)道的工作，可能的金屬-氫化物途徑和直接氫轉(zhuǎn)移途徑被納入上述“借氫/氫轉(zhuǎn)移”機(jī)制中。一般來說，在過渡金屬催化體系中，金屬氫化物途徑被認(rèn)為是主流途徑。

因此，根據(jù)上述結(jié)果和文獻(xiàn)報(bào)道，本文提出了不對稱Co₁-N₃P₁催化苯胺與苯甲醇發(fā)生N-烷基化反應(yīng)的可能一氫機(jī)理。首先，在t-BuOK的存在下，苯甲醇的去質(zhì)子化被促進(jìn)，與 Co中心配位形成中間體I。然后，苯甲醇β位上的一個(gè)H原子通過四元環(huán)過渡態(tài)TS-I被Co中心抽取，生成Co-H活性物質(zhì)（III）和苯甲醛。隨后，苯甲醛與苯胺縮合形成的亞胺與Co-H配位生成中間態(tài)IV。最后，中間體V與苯甲醇配位，通過另一個(gè)四元環(huán)過渡態(tài)TS-3發(fā)生醇解反應(yīng)，生成所需的胺和中間體I，完成催化循環(huán)。

圖4：反應(yīng)機(jī)理研究。

為了闡明Co₁-N₃P₁固有的高活性，通過DFT計(jì)算得出的電荷密度差和部分態(tài)密度（PDOS）研究了Co位點(diǎn)的電子特性。其中，由于P原子的電負(fù)性低于N原子，因此在 Co₁-N₃P₁中從Co中心轉(zhuǎn)移到P原子的電子較少。電荷密度差和電荷分析表明，Co₁-N₃P₁中Co中心的電荷密度高于Co₁-N₄。同時(shí)，與Co₁-N₄相比，Co₁-N₃P₁的Co d能帶中心上移，更接近費(fèi)米級(jí)。這一現(xiàn)象導(dǎo)致中間體的吸附能增加，穩(wěn)定性增強(qiáng)。因此，與對稱的Co₁-N₄相比，不對稱Co₁-N₃P₁中更高的Co位點(diǎn)d帶能級(jí)導(dǎo)致了更穩(wěn)定的反應(yīng)中間體和更低的反應(yīng)能壘，這可以歸因于Co₁-N₃P₁固有的高活性。

圖5：DFT計(jì)算和反應(yīng)路徑探究。

圖6：白藜蘆醇衍生物和吲哚的合成。

綜上所述，本文采用簡單的浸漬-熱解過程制備了單原子Co₁?N₃P₁的不對稱N/P雜化配位。其中，在不對稱Co₁?N₃P₁中加入P原子，使其在苯胺和芐醇的N-烷基化反應(yīng)中具有優(yōu)異的催化性能。結(jié)果顯示，苯胺的轉(zhuǎn)化率為94%，對所需胺的選擇性為97%，TON值為 3480，TOF值為174^-h。這些值比對稱配位的Co₁-N₄高出4倍，在已報(bào)道的催化劑中處于最高水平。同時(shí)，控制實(shí)驗(yàn)和同位素標(biāo)記實(shí)驗(yàn)證明了涉及氫路線的轉(zhuǎn)移加氫機(jī)理。

機(jī)理研究證實(shí)，與對稱的Co₁-N₄相比，不對稱Co₁-N₃P₁的Co位點(diǎn)具有更高的d帶能級(jí)，這可能是由于與Co中心配位的P原子的電負(fù)性較低，這一現(xiàn)象是催化劑具有高活性的原因，從而產(chǎn)生了更穩(wěn)定的反應(yīng)中間產(chǎn)物和更低的反應(yīng)能壘。此外，通過四元環(huán)過渡態(tài)消除Co烷氧化物的 β-C-H表現(xiàn)出最高的活化能壘，這證明了是該串聯(lián)反應(yīng)的速率決定步驟。

Huan Liu, Luyao Tian, Zhentao Zhang, Ligang Wang,* Jialu Li, Xiao Liang, Jiahao Zhuang, Hang Yin, Da Yang,* Guofeng Zhao, Fabing Su, Dingsheng Wang, and Yadong Li*,?Atomic-Level Asymmetric Tuning of the Co₁?N₃P₁ Catalyst for Highly Efficient N?Alkylation of Amines with Alcohols, J. Am. Chem. Soc., https://doi.org/10.1021/jacs.4c07197