羰基化合物中γ立體和δ立體中心的立體選擇性構(gòu)建是不對稱合成的關(guān)鍵目標(biāo)。

在此，美國斯克里普斯研究中心余金權(quán)教授等人報道了手性雙功能噁唑啉-吡啶酮配體，該配體能夠?qū)τ尺x擇性鈀催化的游離環(huán)烷烴羧酸的遠(yuǎn)程γ-C-H（異質(zhì)）芳基化，其中游離環(huán)烷烴羧酸是有機合成中必不可少的碳環(huán)結(jié)構(gòu)單元。

結(jié)果顯示，該反應(yīng)在高達(dá)99%的對映體過量中同時建立γ-三級和α-四級立構(gòu)中心，從而提供對各種環(huán)狀手性合成子和生物活性分子的途徑。兩個亞甲基C-H鍵的順序?qū)τ尺x擇性編輯，可以通過使用具有相反構(gòu)型的手性配體構(gòu)建包含三個手性中心的碳環(huán)來實現(xiàn)。此外，還實現(xiàn)了對映選擇性遠(yuǎn)程δ-C-H（異質(zhì)）芳基化，以建立使用經(jīng)典方法特別難以進(jìn)入的δ立體中心。

相關(guān)文章以“Enantioselective remote methylene C-H (hetero)arylation of cycloalkane carboxylic acids”為題發(fā)表在Science上。

據(jù)悉，余金權(quán)教授已發(fā)表300多篇文章，其中12篇Nature，12篇Science，并獲得了2016年麥克阿瑟天才獎，被稱為“C-H鍵活化領(lǐng)域第一人”。

研究顯示，過渡金屬催化的對映選擇性C-H活化反應(yīng)最近已成為一種強大而通用的方法，用于不對稱合成分子。手性雙功能單氮保護(hù)氨基酸 （MPAA） 配體類別的發(fā)現(xiàn)以及隨后幾代相關(guān)手性配體的開發(fā)，使寶石-二甲基中心通過選擇性活化其中一個甲基以及亞甲基中心的直接不對稱活化實現(xiàn)了。

然而，除了環(huán)丙基和環(huán)丁基底物外，對映選擇性亞甲基C-H活化方法仍然局限于含有更強的外源定向基團(tuán)的底物。此外，這些方法僅限于將近端立體中心設(shè)置在距離導(dǎo)向原子最多三個鍵的位置（圖1A）。與對映選擇性分子內(nèi)γ-金屬-氧代的進(jìn)展相比，豐富的游離脂肪酸的γ鍵和δ-亞甲基C-H鍵的對映選擇性遠(yuǎn)程金屬化尚未得到證明?？紤]到大多數(shù)生物活性天然產(chǎn)物和藥物分子都含有碳環(huán)，這有利于限制構(gòu)象靈活性，從而改善ADME特性。

在此，作者報道了手性雙功能噁唑啉-吡啶酮配體，該配體能夠?qū)Χ喾N無環(huán)羧酸進(jìn)行對映選擇性遠(yuǎn)程γ-C-H（異質(zhì)）芳基化。這種對映選擇性的 C-H（異質(zhì)）芳基化反應(yīng)構(gòu)建了 γ-三級手性中心，從而為各種環(huán)狀手性合成子和生物活性分子提供了高度對映選擇性的途徑。同時，通過使用具有相反構(gòu)型的手性配體在這些空間碳環(huán)中構(gòu)建第三個立體中心，還證明了兩個亞甲基 C-H 鍵的順序?qū)τ尺x擇性編輯。

圖1. 通過激活亞甲基C-H鍵而實現(xiàn)的對映選擇性功能化

選擇性地形成羰基立體中心α、β、γ-和δ-的反應(yīng)是不對稱有機合成中最理想和最通用的轉(zhuǎn)化之一。在過去的三十年中，已經(jīng)報道了許多能夠建立具有高選擇性的α和β立體中心的對映選擇性烯醇化或烯醇化等效官能化和共軛加成反應(yīng)。相比之下，γ-和δ-羰基立體中心的催化對映選擇性形成仍然極具挑戰(zhàn)性。之前通過C-H活化 建立 α-和 β-羰基中心，并開發(fā)碳環(huán)的外消旋 γ-C-H 芳基化，尋求開發(fā)能夠?qū)τ尺x擇性遠(yuǎn)程γ和δ-C-H功能化手性Pd催化劑。

本文選擇1-丙基環(huán)戊烷-1-羧酸和 4-碘苯甲酸甲酯作為反應(yīng)開發(fā)和配體設(shè)計的模型底物?；谙惹暗难芯浚髡邷y試了該配體的手性純形式，發(fā)現(xiàn)碳環(huán)的γ-C-H芳基化僅產(chǎn)生中度對映選擇性（36%）。在先前報道的其他雙功能手性配體中，促進(jìn)β-C（sp³）–H 活化，例如 MPAA、單氮保護(hù)氨基乙胺（MPAAM）、氨基惡唑啉（MPAO）和氨乙基苯硫醚 （MPAThio） 未能提供所需的γ芳基化產(chǎn)物。相比之下，手性吡啶酮-磺酰胺配體和聯(lián)萘酚衍生的吡啶-吡啶酮配體以中等產(chǎn)率（45%至57%） 提供所需的芳基化產(chǎn)物，表明吡啶酮基序在激活亞甲基 C-H 鍵方面起著重要作用。?

圖2. 對映選擇性γ芳基化范圍。

圖3：對映選擇性γ芳基化的環(huán)脂肪族范圍

圖4：對映選擇性δ-(異)芳基化的范圍

本文構(gòu)建 1,2-二芳基取代的碳環(huán)的重要性最近在許多藥物發(fā)現(xiàn)計劃中變得明顯。作者設(shè)想了一種連續(xù)的對映選擇性C-H芳基化過程，該過程可以為制備各種1,2-芳基化碳環(huán)提供一種通用方法（圖5A），發(fā)現(xiàn)第二芳基化和雜芳基化產(chǎn)物（7a-d）通過具有相反構(gòu)型（R）-TZ-30的手性配體產(chǎn)率為30-74%，更具挑戰(zhàn)性的二雜芳基取代碳環(huán)（7e）也以32%的收率制備。此外，從孕烯醇酮和半乳糖中提取的芳基碘化物是相容的（圖5B）。

圖5：應(yīng)用。

綜上所述，本文已經(jīng)實現(xiàn)了環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基和環(huán)辛基羧酸的對映選擇性遠(yuǎn)程γ-亞甲基C-H（異）芳基化，具有手性雙功能噁唑啉-吡啶酮配體（TZ-7和TZ-10）。同時，用含β氫的羧酸觀察到的反應(yīng)性和對映選擇性仍有待改進(jìn)，且希望將這種方法擴展到其他對映選擇性C-H轉(zhuǎn)化，包括烷基化和乙烯基化。

Tao Zhang?, Zi-Yu Zhang?, Guowei Kang, Tao Sheng, Jie-Lun Yan, Yuan-Bin Yang, Yuxin Ouyang, Jin-Quan Yu*, Enantioselective remote methylene C-H (hetero)arylation of cycloalkane carboxylic acids. (2024). https://www.science.org/doi/10.1126/science.ado1246