第一作者：Xiangfeng Lin

通訊作者：李燦、李國(guó)輝、劉?

通訊郵箱：中國(guó)科學(xué)院大連化學(xué)物理研究所、中國(guó)科學(xué)院大學(xué)

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受阻醚在天然產(chǎn)物和生物活性分子中無(wú)處不在，但開(kāi)發(fā)一種高效的方法來(lái)立體控制合成所有立體異構(gòu)體的手性受阻醚是非常理想但具有挑戰(zhàn)性的。

本研究展示了一種策略，利用原位生成的水作為親核試劑，在兩個(gè)高活性中間體——3-呋喃甲基陽(yáng)離子和鄰亞甲基苯醌（o-QMs）的不對(duì)稱(chēng)級(jí)聯(lián)反應(yīng)中，合成手性受阻醚。

Ca(II)/Au(I)協(xié)同催化體系通過(guò)選擇適當(dāng)?shù)氖中造⑴潴w，控制了這一級(jí)聯(lián)水合/1,4加成反應(yīng)中的非對(duì)映選擇性和對(duì)映選擇性，以高非對(duì)映選擇性（高達(dá)>20/1）和對(duì)映選擇性（高達(dá)95% ee）得到了一系列手性四芳基取代醚的所有四個(gè)立體異構(gòu)體。這項(xiàng)工作提供了一個(gè)手性Ca(II)/Au(I)雙金屬催化體系通過(guò)級(jí)聯(lián)反應(yīng)在單一操作中控制兩個(gè)立體中心的實(shí)例。

圖文導(dǎo)讀

圖1：受阻醚的合成方法，包括傳統(tǒng)的Williamson醚合成法、Baran的脫羧醚化方法以及Cu催化的對(duì)映匯聚取代合成。

圖2：o-QM前體的底物范圍，所有反應(yīng)在-25°C下進(jìn)行，以中等至高的產(chǎn)率、優(yōu)異的非對(duì)映選擇性和對(duì)映選擇性得到相應(yīng)的產(chǎn)物。

圖3：2-(1-烷基炔基)-2-烯-1-酮和o-QM的底物范圍，反應(yīng)條件兼容電子供體或電子受體取代基，以優(yōu)越的產(chǎn)率和立體選擇性得到相應(yīng)的產(chǎn)物。

圖4：反應(yīng)的實(shí)用性，包括放大反應(yīng)和合成轉(zhuǎn)化，證明了反應(yīng)的實(shí)用性和合成方法的合成應(yīng)用。

圖5：所有四種立體異構(gòu)體的手性受阻醚3b或4a的發(fā)散合成，通過(guò)結(jié)合不同的催化劑組合實(shí)現(xiàn)了立體發(fā)散合成。

圖6：控制實(shí)驗(yàn)，包括使用H2O18作為添加劑的反應(yīng)、部分轉(zhuǎn)化的催化反應(yīng)以及在標(biāo)準(zhǔn)條件下與受保護(hù)的鄰羥基苯甲醇的反應(yīng)。

圖7和圖8：DFT計(jì)算研究的S-AuL₃ + S-CaA*模型和R-AuL₆ + S-CaA*模型的反應(yīng)路徑，揭示了反應(yīng)的機(jī)理。

總結(jié)展望

本研究開(kāi)發(fā)了一種新型的Ca(II)/Au(I)雙金屬催化體系，通過(guò)不對(duì)稱(chēng)級(jí)聯(lián)水合/1,4加成反應(yīng)實(shí)現(xiàn)了手性受阻醚的立體發(fā)散合成。

該方法能夠高效地控制兩個(gè)立體中心的構(gòu)型，以中等至高的產(chǎn)率和高非對(duì)映選擇性（高達(dá)>20/1）及對(duì)映選擇性（高達(dá)95% ee）合成了一系列手性四芳基取代醚的所有四個(gè)立體異構(gòu)體。

研究不僅提供了一種合成所有立體異構(gòu)體的受阻醚的不對(duì)稱(chēng)催化反應(yīng)，而且為手性Ca(II)/Au(I)雙金屬催化體系通過(guò)級(jí)聯(lián)反應(yīng)在單一操作中控制兩個(gè)立體中心提供了一個(gè)罕見(jiàn)的例子。此外，通過(guò)控制實(shí)驗(yàn)和DFT計(jì)算，研究揭示了反應(yīng)的機(jī)理，為進(jìn)一步優(yōu)化和應(yīng)用這一催化體系提供了理論基礎(chǔ)。

文獻(xiàn)信息

標(biāo)題：Diastereo-divergent synthesis of chiral hindered ethers via a synergistic calcium(II)/ gold(I) catalyzed cascade hydration/1,4-addition reaction

期刊：Nature Communications

DOI：10.1038/s41467-024-47951-9