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化學(xué)機(jī)器人平臺(tái)正在迅速發(fā)展，但大多數(shù)系統(tǒng)目前無法適應(yīng)實(shí)時(shí)變化的環(huán)境。

近日，來自英國(guó)格拉斯哥大學(xué)（The University of Glasgow）的研究人員提出了一個(gè)動(dòng)態(tài)可編程系統(tǒng)，能夠制造、優(yōu)化和發(fā)現(xiàn)新分子，該系統(tǒng)利用七個(gè)傳感器連續(xù)監(jiān)測(cè)反應(yīng)。

通過開發(fā)動(dòng)態(tài)編程語言，研究展示高放熱氧化反應(yīng)、終點(diǎn)檢測(cè)以及關(guān)鍵硬件故障檢測(cè)的 10 倍放大。還展示了如何使用在線光譜（例如 HPLC、拉曼和 NMR）進(jìn)行反應(yīng)的閉環(huán)優(yōu)化。從選定的化學(xué)空間中發(fā)現(xiàn)的兩個(gè)先前未報(bào)告的反應(yīng)，在 25-50 次迭代中實(shí)現(xiàn)高達(dá) 50% 的產(chǎn)率提高。

最后，展示了一個(gè)探索三氟甲基化反應(yīng)空間的實(shí)驗(yàn)管道，發(fā)現(xiàn)了新分子。

相關(guān)研究以《An integrated self-optimizing programmable chemical synthesis and reaction engine》為題，于 2024 年 2 月 9 日發(fā)布在《Nature Communications》上。

當(dāng)前自動(dòng)化合成平臺(tái)無法實(shí)時(shí)

智能實(shí)驗(yàn)室自動(dòng)化有望加速化學(xué)研究、消除繁瑣的任務(wù)、提高安全性和可靠性。最近，在更自動(dòng)化的合成平臺(tái)方面取得了重大進(jìn)展：可以執(zhí)行多種合成過程的系統(tǒng)，可以獲取多種目標(biāo)化合物。

雖然這些平臺(tái)以完全自動(dòng)化的方式進(jìn)行復(fù)雜的實(shí)驗(yàn)，但它們僅限于根據(jù)文獻(xiàn)和瑣碎的實(shí)驗(yàn)室操作改編的順序過程。缺乏實(shí)時(shí)數(shù)據(jù)和反饋控制，不允許自我糾正和動(dòng)態(tài)過程執(zhí)行。

將反應(yīng)混合物酸化至一定的 pH 值，在氧化劑添加過程中保持內(nèi)部反應(yīng)溫度對(duì)人類研究人員來說是微不足道的。但對(duì)于自動(dòng)化實(shí)驗(yàn)室設(shè)備的安全操作來說具有挑戰(zhàn)性且至關(guān)重要。雖然狀態(tài)監(jiān)測(cè)和過程控制是化學(xué)和制藥行業(yè)的常規(guī)任務(wù)，但在學(xué)術(shù)研究實(shí)驗(yàn)室中卻很少見，因?yàn)樵S多依賴于人為干預(yù)的數(shù)據(jù)未被捕獲。然而，智能選擇和執(zhí)行實(shí)驗(yàn)的能力是充分利用機(jī)器人系統(tǒng)在化學(xué)領(lǐng)域潛力的關(guān)鍵。

得益于將分析數(shù)據(jù)納入工作流程，反應(yīng)優(yōu)化已成為化學(xué)自動(dòng)化開發(fā)的一部分。然而，絕大多數(shù)已發(fā)布的平臺(tái)僅限于狹窄的化學(xué)任務(wù)。

動(dòng)態(tài)可編程系統(tǒng)，能夠制造、優(yōu)化和發(fā)現(xiàn)新分子

在此，研究人員通過描述過程傳感器和分析儀器如何與其化學(xué)處理單元 (Chemputer) 相結(jié)合，建立了對(duì)化學(xué)合成、化學(xué)計(jì)算的普遍抽象。這允許自主執(zhí)行和優(yōu)化文獻(xiàn)協(xié)議。遙測(cè)數(shù)據(jù)用于過程狀態(tài)監(jiān)控，并通過預(yù)定義規(guī)則實(shí)現(xiàn)動(dòng)態(tài)過程執(zhí)行、自我糾正和實(shí)時(shí)決策。

研究展示了系統(tǒng)如何在自適應(yīng)溫控硫醚氧化、顏色監(jiān)控的腈形成以及關(guān)鍵液體處理平臺(tái)故障的情況下對(duì)不斷變化的環(huán)境做出反應(yīng)。此外，當(dāng)與能夠量化反應(yīng)結(jié)果的分析儀器結(jié)合使用時(shí)，動(dòng)態(tài)執(zhí)行可用于創(chuàng)建用于反應(yīng)優(yōu)化的閉環(huán)系統(tǒng)。

該框架建立在現(xiàn)有的化學(xué)計(jì)算基礎(chǔ)之上，使用 χDL 編程語言進(jìn)行編碼，從而能夠在任何能夠執(zhí)行相關(guān)化學(xué)單元操作（例如試劑添加、溫度控制攪拌等）的硬件平臺(tái)上進(jìn)行迭代優(yōu)化。

研究人員通過提高 4 組分 Ugi 反應(yīng)的產(chǎn)物產(chǎn)率和純度來證明系統(tǒng)在反應(yīng)優(yōu)化方面的可用性；Van Leusen 惡唑合成；使用魯珀特-普拉卡什試劑進(jìn)行錳催化苯乙烯環(huán)氧化和探索性三氟甲基化。

通過使用統(tǒng)一的格式來存儲(chǔ)和共享程序、過程數(shù)據(jù)和結(jié)果，確保每個(gè)協(xié)議都可以重現(xiàn)和驗(yàn)證。任何自主化學(xué)機(jī)器人的關(guān)鍵要求是能夠動(dòng)態(tài)執(zhí)行給定的指令列表，并實(shí)時(shí)適應(yīng)不斷變化的工藝參數(shù)。

為了在 Chemputer 平臺(tái)上實(shí)現(xiàn)這一點(diǎn)，在總體框架中集成了以下組件：(a) 對(duì)一系列低成本傳感器的硬件和軟件支持，(b) 動(dòng)態(tài) χDL 作為各種反饋控制化學(xué)操作的基礎(chǔ)，(c) 用于分析儀器控制和信號(hào)處理的軟件包，(d) 基于 χDL 的用于迭代反應(yīng)優(yōu)化的軟件包，支持并行程序執(zhí)行。這些改進(jìn)首次演示了自動(dòng)串聯(lián)發(fā)現(xiàn)優(yōu)化框架，該框架使用 χDL 代碼作為輸入并返回優(yōu)化的 χDL 作為輸出，為化學(xué)空間和反應(yīng)條件的快速協(xié)作探索鋪平了道路。

總體而言，所報(bào)告的系統(tǒng)提供了一種優(yōu)化數(shù)字配方的通用方法，并且可以適應(yīng)遵循 χDL 標(biāo)準(zhǔn)的任何進(jìn)一步的模塊開發(fā)。

隨著機(jī)器人生成的數(shù)據(jù)集數(shù)量的增長(zhǎng)，實(shí)時(shí)遙測(cè)數(shù)據(jù)將為數(shù)據(jù)驗(yàn)證提供重要手段。最終，該研究描述的工具包將減少自動(dòng)化流程開發(fā)和優(yōu)化以及更復(fù)雜、自主的分子發(fā)現(xiàn)工作流程的障礙。