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來源｜清華大學、人民日報

剛30歲出頭，萬蕊雪就為攻克“結構生物學的終極挑戰(zhàn)”——剪接體三維結構解析及工作機理作出了重要貢獻。

2013年，她直博清華大學醫(yī)學院；2016年，入選中國科協“未來女科學家計劃”；2018年，獲《科學》雜志以及多家頂級科研機構聯合頒發(fā)的青年科學家獎。前不久，她又榮獲第十七屆中國青年科技獎。

萬蕊雪在做聚合酶鏈式反應實驗

迎接“結構生物學的終極挑戰(zhàn)”

萬蕊雪依然清楚記得，2013年春節(jié)一過，她就從廣州中山大學趕到北京，到結構生物學家、清華大學生命學院教授施一公的實驗室做畢業(yè)設計，離自己的夢想又近了一步——少年時代，萬蕊雪就曾立下志愿：長大后當一名科學家，通過自己的研究去幫助更多的人。

進入施一公實驗室后，在師姐周麗君的指導下，虛心好學的萬蕊雪進步明顯。她很快養(yǎng)成了良好的邏輯思維訓練能力，能有條不紊地安排實驗，實驗技巧也日益嫻熟。開組會時，她對實驗設計、結果分析等提出的意見、建議，讓老師和同學們紛紛稱贊。盡管日以繼夜、早出晚歸，她不僅沒有覺得苦，反而感覺很開心。

2013年秋季學期開學后，萬蕊雪正式成為施一公的直博研究生。在老師的指導下，她致力于結構生物學領域的剪接體研究。

所謂結構生物學，就是用晶體衍射、核磁共振波譜學、冷凍電鏡技術等物理學方法，輔之以生物化學和分子生物學方法，從分子乃至原子分辨率的水平上揭示細胞內的蛋白質、核酸、多糖等生物大分子的三維結構，進而探究其功能和工作機理。

生命科學領域有一個著名的“中心法則”，描述存儲在DNA（脫氧核糖核酸）里的遺傳信息轉化為具有各種結構、執(zhí)行不同功能的蛋白質的過程。這個過程是遺傳信息的表達、傳遞過程，也是生命體中最重要的活動。植物、動物、人等有細胞核的生物，其遺傳信息傳遞過程可分為三步：第一步是轉錄，即遺傳信息從DNA傳遞到pre-mRNA（前體信使核糖核酸）；第二步是RNA剪接；第三步是翻譯，即剪接后成熟的mRNA（信使核糖核酸）指導合成蛋白質。這三個步驟，分別由RNA聚合酶、剪接體和核糖體來完成。

“剪接體是催化RNA剪接的重要分子機器，由幾十到幾百種蛋白質和5條RNA動態(tài)組合而成，被稱作‘細胞里最復雜的超大分子復合物’。”萬蕊雪進一步解釋，要想正確去除一個內含子（不含有效信息的蛋白質片段），并連接外顯子（含有有效信息的蛋白質片段），剪接體不僅首先要在pre-mRNA上精準地找到需要剪接的位點，還要變換10多個狀態(tài)才能完成這一過程，其復雜程度超乎想象。她介紹，“每一條前體信使的RNA剪接在時間和空間上都非常精準，一步搞錯，基因的表達和傳遞就會出錯?，F有研究發(fā)現，人類的遺傳疾病中，大約有35%是剪接異?；蚣艚芋w突變造成的。”

“在‘中心法則’的三個步驟中，第一步的轉錄和第三步的翻譯，此前科學家已經基本研究清楚。而中間的RNA剪接，全世界的科學家用了幾十年也未能攻克。”萬蕊雪說，“因此，解析剪接體的三維結構，被稱為結構生物學的終極挑戰(zhàn)?！?/strong>

在國際科研競逐中屢拔頭籌

2015年8月21日，《科學》雜志在線發(fā)表了施一公實驗室兩篇具有里程碑意義的論文：《3.6埃的酵母剪接體結構》和《前體信使RNA剪接的結構基礎》。前者報道了通過單顆粒冷凍電子顯微鏡（冷凍電鏡）方法解析的酵母細胞剪接體近原子水平分辨率的三維結構，后者則在結構解析的基礎上闡述了剪接體對前體信使RNA執(zhí)行剪接的基本工作機理。這兩篇文章把分子生物學“中心法則”的分子機理研究向前推進了一大步，得到國際同行的高度評價。

跟隨施一公讀博士不到3年的萬蕊雪，是兩篇文章的共同第一作者，做出了獨特貢獻。

此后，在施一公指導下，萬蕊雪帶著師弟師妹乘勝前進，先后完成了8個完全組裝工作狀態(tài)的高分辨率剪接體結構解析，基本理清了RNA剪接的全過程和工作機理。

施一公實驗室率先取得突破之后，國外的幾個頂尖實驗室也快馬加鞭，力求在后續(xù)研究中實現趕超。在同課題激烈的國際競逐中，施一公實驗室?guī)缀醵际堑谝粋€在終點“沖線”。

作為實驗室的主力隊員，萬蕊雪回顧這一過程時感慨：“除了抓住時機，注重實驗方法、效率高是最主要的，”她總結道，“當然還有拼搏的勁頭和堅持的毅力?！?/strong>

2015年到2017年，課題組的工作狀態(tài)可以用8個字形容——夜以繼日、爭分奪秒。實驗緊張的時候，萬蕊雪帶著幾個師弟師妹力學不倦、悉心畢力。課題的攻關階段，通宵作戰(zhàn)也是常有的事。

科學界推崇“原創(chuàng)”“首創(chuàng)”，甚至有“科學只有第一、沒有第二”的說法。因此，做同一個課題的不同團隊，都想力爭上游做出成果、發(fā)表論文。

“論文發(fā)表的時間當然很重要，但不應把所有關注點都放在這上面?！?/span>在萬蕊雪看來，研究結果所能說明的問題、揭示的奧秘，才是最有意思的，也是最值得追求的。

做科研一定要有一股勁兒

博士后期間，萬蕊雪先后以共同第一作者的身份，又在《科學》《細胞》雜志各發(fā)表了一篇文章。這兩篇文章，解析了剪接體循環(huán)中最后3個狀態(tài)的高分辨率結構。至此，在施一公的指導下，她和合作者拿到了整個RNA剪接過程的所有結構，在這場國際“競賽”中取得了勝利。2020年4月，萬蕊雪加入西湖大學，建立了自己的實驗室，開始了獨立的科研生涯。

現階段，萬蕊雪正以剪接體及RNA剪接機理研究為切入點，繼續(xù)深化相關研究，力爭在重要大分子機器的分子機理研究中有所突破。

說到做科研的心得，喜歡長跑的萬蕊雪說：“跑步有很枯燥的時候，有很激動的時候，也有很難堅持的時候……起起伏伏，跟做科研很像，最像的地方就是需要堅持?！?/strong>

她說，自己做科研也有感覺“做不下去”的時候，但是再堅持堅持，過一陣可能就會峰回路轉，看到希望，“做科研這個事情一定要有一股勁兒、一個信念。只要一直堅持，用心去做，肯定會越來越進步。”

面對”并非所有的基礎研究都能開發(fā)出新藥、立竿見影”的問題，萬蕊雪選擇堅持年少最初的理想，“我依然認為，科學研究是治療疾病的根本途徑。但無論是科學探索還是治療疾病，遠不是自己之前想象的那么簡單，”萬蕊雪說，“每個人做一點，可能就慢慢地把這個事兒給做成了?！?/span>

人物簡介

萬蕊雪，清華大學醫(yī)學院2013級博士，西湖大學實驗室主任、博士生導師。她以第一作者和共同通訊作者身份在《科學》《細胞》等雜志發(fā)表論文10余篇，為解析剪接體三維結構、揭示RNA（核糖核酸）剪接過程的分子機理作出了重要貢獻。

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