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【純計算】JACS: 銅金屬-有機(jī)骨架催化S-亞硝基谷胱甘肽生成NO機(jī)制的計算研究

研究背景

由于NO的血管舒張和其他有益特性，從S-亞硝基谷胱甘肽 (GSNO) 等內(nèi)源性來源控制一氧化氮 (NO) 的生成對生物醫(yī)學(xué)植入物具有重要意義。水穩(wěn)定金屬-有機(jī)框架（MOF）Cu-1,3,5-三[1H-1-1,2,3-三唑-5-基]苯已被證明可催化水溶液和血液中GSNO產(chǎn)生NO和谷胱甘肽二硫化物（GSSG）。先前的實(shí)驗研究為2GSNO→2NO + GSSG 反應(yīng)的催化提供了動力學(xué)數(shù)據(jù)，從而產(chǎn)生了各種機(jī)制。在此，耶魯大學(xué)Sharon Hammes-Schiffer等人報道了銅金屬-有機(jī)骨架催化S-亞硝基谷胱甘肽生成一氧化氮機(jī)制的計算研究。

計算方法

作者使用B3P86-D3泛函和TPSSh-D3泛函進(jìn)行密度泛函理論（DFT）計算，前者被修改為包括15%的精確交換，以提供對過渡金屬化合物中自旋態(tài)的準(zhǔn)確描述，TPSS-D3泛函可以預(yù)測無機(jī)絡(luò)合物的精確形成焓，而這兩個泛函在整個研究中得到了一致的結(jié)果。此外，作者將def2-TZVP基組來描述銅原子，6-311++G**基組用于描述其他原子。所有計算都是在隱式水溶劑中使用類導(dǎo)體極化連續(xù)體模型（C-PCM）進(jìn)行，并且所有DFT計算均使用Gaussian16量子化學(xué)程序進(jìn)行。

結(jié)果與討論

圖1 反應(yīng)示意圖

在實(shí)驗研究中，2GSNO→2NO+GSSG在水溶液中的反應(yīng)化學(xué)計量通過在水溶液中直接NMR監(jiān)測確定，相應(yīng)的反應(yīng)示意圖如圖1所示。

圖2 基于四唑酸酯Cu-BTT的晶體結(jié)構(gòu)

由于Cu-BTTi-MOF沒有可用的晶體結(jié)構(gòu)，因此通過從四唑酸酯基MOF H[Cu（H[Cu(DMF)₆][(Cu₄Cl)₃(BTT)₈–(H₂O)₁₂]·3.5HCl·12H₂O·16CH₃OH (Cu-BTT)的同構(gòu)晶體結(jié)構(gòu)中提取圖2中圈出的結(jié)構(gòu)來創(chuàng)建簇。圖2所示的Cu-BTT MOF和本研究中使用的Cu-BTTi-MOF具有匹配的粉末X射線衍射（P-XRD）圖，盡管BTT-MOF中的四唑連接體與BTTri-MOF中的三唑連接體不同，但這兩種Cu-MOFs是同構(gòu)的，因此可以將Cu-BTT簇轉(zhuǎn)化為Cu-BTTri簇。

圖3 Cu-BTTri-MOF模型結(jié)構(gòu)

通過用碳原子取代面向表面的氮原子，將基于四唑酸酯的Cu-BTT簇的晶體結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)化為Cu-BTTri。P-XRD圖譜表明，與給定銅結(jié)合的三唑部分必須是等效的?？紤]到Cu-BTTri的P-XRD圖譜必須與基于四唑酸鹽的MOF的圖譜相匹配，等效的氮原子必須與給定的銅中心絡(luò)合。因此，只有兩種可能的取向：要么面向中心銅的氮原子被碳取代，要么面向溶劑的外部氮原子由碳取代。作者使用兩種DFT泛函進(jìn)行幾何優(yōu)化，預(yù)測得到的結(jié)構(gòu)如圖3A所示。此外，作者研究了沒有質(zhì)子化三唑和只有單個質(zhì)子化的三唑的3-Cu簇的所有機(jī)制。在其中一種三唑質(zhì)子化后，該模型通過N–H··N氫鍵穩(wěn)定，具有如圖3B所示。

圖4 GSH和GSNO配體的模型

三肽GSH和GSNO具有相當(dāng)大的構(gòu)象靈活性，因此需要對其進(jìn)行截短以便于計算。這種簡化不會影響Cu-MOF表面活性位點(diǎn)的電子結(jié)構(gòu)。GSH和GSNO以保留相關(guān)氮和羧酸基團(tuán)的方式縮短，從而產(chǎn)生GSH和GSMO的半胱氨酸和S-亞硝基半胱氨酸模型（圖4）。

圖5 質(zhì)子化三唑與Cu-BTTri模型的N-絡(luò)合機(jī)理

在N-絡(luò)合機(jī)制中（圖5），GSH與銅中心配位，隨后GSNO通過其氮原子與Cu配位，并隨后進(jìn)行S–N鍵均解，產(chǎn)生絡(luò)合的NO自由基和解離的GS?自由基。在該機(jī)制中，GS?自由基隨后與另一個GS?自由基迅速結(jié)合，形成GSSG二硫化物，而NO?作為第二產(chǎn)物離開。

圖6 反應(yīng)勢能面

在這種機(jī)制中，NO?配位絡(luò)合物與熱力學(xué)穩(wěn)定的GSH和GSNO配位絡(luò)合物之間的自由能差（ΔG）太高（約40 kcal/mol，圖6），與基于實(shí)驗數(shù)據(jù)估計的15.6 kcal/mol的循環(huán)能量跨度不一致。因此，這一步驟在熱力學(xué)和動力學(xué)上無法實(shí)現(xiàn)，進(jìn)而表明這種機(jī)制是不可行的。

圖7 質(zhì)子化三唑與Cu-MOF模型的S-絡(luò)合機(jī)理

圖8 反應(yīng)勢能面

GSNO通過硫與Cu配位的S-絡(luò)合機(jī)制如圖7所示，S-亞硝基硫醇通過硫與銅的絡(luò)合在熱力學(xué)上不太容易發(fā)生，但會削弱（即延長）S–N鍵。這種替代機(jī)制在S–N裂解時首先解離NO?而不是GS?，從而導(dǎo)致S–N同源裂解步驟具有較低ΔG。但是，S–N同源裂解后的中間體的自由能太高，表明這一機(jī)制不可行（圖8）。作者還考慮了GS?+GS?自由基復(fù)合以在相鄰銅位點(diǎn)上形成GS-SG，但考慮到表面銅位點(diǎn)間隔超過5?，因此也不太可能發(fā)生，因此，GS?復(fù)合的勢壘會變得很高。

圖9 質(zhì)子化三唑模型的S-絡(luò)合Cu（I）機(jī)理

圖10 反應(yīng)勢能面

對于S-絡(luò)合Cu（I）機(jī)制（圖9），在Cu處的GSSGH⁺還原消除通過直接形成二硫鍵來降低解離GS?的熱力學(xué)過程。在GSSGH⁺消除后，Cu（II）還原為Cu（I）。從該機(jī)制的自由能圖（圖10）中可以看出，其避免了熱力學(xué)不利的GS?離解步驟，這是本研究的一個關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)。相反，配體-配體還原消除步驟產(chǎn)生Cu（I）中間體，該中間體能夠與GSNO復(fù)合，完成第二次S–N斷裂（釋放第二個NO），并在質(zhì)子化后回到初始狀態(tài)。

結(jié)論與展望

作者利用密度泛函理論對該催化過程進(jìn)行了研究，并建立了Cu-MOF簇和谷胱甘肽部分的最小功能模型，進(jìn)而探索了三種不同的催化機(jī)制。作者發(fā)現(xiàn)，熱力學(xué)上最有利的反應(yīng)機(jī)制與先前的實(shí)驗結(jié)果一致。該機(jī)制涉及GSNO通過硫而不是氮與銅的配位，并且需要還原消除以產(chǎn)生 Cu(I)中間體，從而產(chǎn)生具有氧化還原活性的銅位點(diǎn)。實(shí)驗觀察到的高pH值下反應(yīng)性的抑制可以通過三唑接頭的去質(zhì)子化來解釋，其會降低Cu(I)中間體的結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性。

文獻(xiàn)信息

Benjamin J. G. Rousseau et.al Computational Insights into the Mechanism of Nitric Oxide Generation from S-Nitrosoglutathione Catalyzed by a Copper Metal–Organic Framework JACS 2023

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.3c01569

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