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來源?|?科學網(wǎng)、材料學網(wǎng)

在 2015 年，22 歲的傅凌嵐以勃勃雄心抵達加拿大不列顛哥倫比亞大學，成為李宏斌教授的博士研究生。盡管她的專業(yè)背景是高分子材料，但當時她對生物學的理解僅限于高中水平。然而，僅用了 8 年的時間，她已華麗轉(zhuǎn)身，成為了國際著名抗癌藥物研發(fā)公司的一員，為全球人們的生命健康貢獻力量。

就在不久之前，傅凌嵐在李宏斌課題組開展的一項研究被發(fā)表在 Nature 雜志上，這項成果有望為無數(shù)患者帶來福音。傅凌嵐表示，她非常喜歡她現(xiàn)在所做的一切。

李宏斌教授對八年前那個年輕的、尋求面試機會的女孩記憶猶新。他回憶起第一次見到傅凌嵐時，就被她深深吸引。很多像她這樣的化工材料背景的學生，在得知要在博士階段從零開始學習分子生物學時，往往會感到有些害怕。但傅凌嵐與眾不同，她對李宏斌教授說，她愿意接受新的挑戰(zhàn)。

一度被拒稿的論文登上Nature，“光補實驗就補了兩年”水凝膠！實現(xiàn)體內(nèi)軟骨再生

? ? ? ? ? ? ? ? ??李宏斌（右）指導傅凌嵐（中）等學生開展研究

這個 Nature 論文的目標，同樣是一個巨大的挑戰(zhàn)。在此之前，人們已經(jīng)為此努力了幾十年，但一直沒有取得突破性的進展。軟骨，這個生物體內(nèi)的奇跡，既堅硬又具有韌性。這種特性使它能在我們奔跑、跳躍時，承受并消減巨大的能量，保護我們的骨組織或肌肉組織免受損傷。然而，一旦軟骨發(fā)生嚴重、不可逆的損傷，必將對患者的未來生活質(zhì)量產(chǎn)生嚴重影響。

材料學家們想通過制造出性質(zhì)盡可能接近軟骨的人工支架來達到更換軟骨的可能性，支架在生物降解的過程中會幫助軟骨自我再生。然而，這個目標說起來容易做起來難。一般堅硬的人造材料都比較脆，容易斷裂，無法與天然軟骨相比?？茖W家們嘗試了很多方法，但都沒有取得很好的進展。

傅凌嵐和課題組決定向大自然學習，嘗試在蛋白質(zhì)水凝膠網(wǎng)絡中引入鏈纏結(jié)來模仿軟骨的這一結(jié)構和性質(zhì)。

他們發(fā)現(xiàn)，相比于傳統(tǒng)的聚合物水凝膠，蛋白質(zhì)水凝膠因其性質(zhì)更易在生物體內(nèi)降解，還能通過基因工程技術精確控制蛋白質(zhì)序列，從而引入一些具有特定功能的蛋白質(zhì)基團。然而，以往的蛋白質(zhì)水凝膠都比較軟，這很大程度上限制了它們的應用范圍。

為了解決這個問題，他們決定對串聯(lián)球狀蛋白進行化學解折疊，就像解開一個毛線球一樣，讓其中的肽鏈變得更長。最終，他們得到了了足夠堅硬且具有韌性的材料，其硬度比天然蛋白交聯(lián)后的軟材料提高了 40 倍；而它的壓縮模量更是提高到了 1.7 MPa。

經(jīng)過對水凝膠 600 多次的反復快速壓縮，它沒有出現(xiàn)明顯的疲勞和損傷。這個結(jié)果讓傅凌嵐和課題組非常振奮。

他們在 2020 年時滿懷期待地將研究成果投稿給 Nature，然而卻遭到了拒稿。盡管三位審稿人對新材料表現(xiàn)出了濃厚的興趣，但他們希望能看到這個材料在生物體內(nèi)修復軟骨的實際效果。

面對這個挑戰(zhàn)，李宏斌決定迎難而上，帶領團隊探索一個嶄新的領域。他們與南京大學醫(yī)學院附屬鼓樓醫(yī)院的蔣青教授團隊合作，利用兔子進行了動物模型驗證。

經(jīng)過兩年的探索與實驗，他們終于取得了令人欣喜的結(jié)果。他們給膝關節(jié)軟骨受損的兔子植入蛋白水凝膠，12 周后，它們的膝關節(jié)軟骨表現(xiàn)出明顯的再生跡象。研究人員發(fā)現(xiàn)這些新生組織理化性質(zhì)與天然軟骨非常相似。實驗后，兔子們體內(nèi)沒有出現(xiàn)未降解的凝膠殘留物和排異反應，很令人驚喜。

他們發(fā)現(xiàn)軟骨的再生效果和蛋白質(zhì)水凝膠的硬度之間存在復雜的關聯(lián)：偏硬的凝膠比偏軟的凝膠效果更好，原因可能是較高的硬度與骨骼和軟骨組織更相容，為身體提供了有效再生的物理線索。但是，當水凝膠變得太硬時效果不佳，可能是因為體內(nèi)降解這種水凝膠過于緩慢。

在補充了完整系列的動物實驗結(jié)果后，他們重新提交了論文給 Nature，很快就通過了。盡管動物實驗比一般的材料學研究周期更長，他們在第一次被拒稿后，相關的動物實驗補了兩年，但這一切都是值得的。

傅凌嵐在李宏斌的指導下，展現(xiàn)出了非常敏銳的觀察能力和實驗技巧。在蛋白質(zhì)水凝膠力學實驗中，她發(fā)現(xiàn)了一種新型水凝膠在壓縮性能上的突出表現(xiàn)，這個發(fā)現(xiàn)成為了論文中的一個亮點。此外，她在讀博期間還發(fā)表了一項關于蛋白質(zhì)凝膠力學設計的重要工作，為今后的實驗設計提供了新的理念。

這樣一名才華橫溢的學生，在畢業(yè)后選擇了投身工業(yè)界從事研發(fā)工作。在面臨職業(yè)選擇的時刻，傅凌嵐向李宏斌請教咨詢，李宏斌并沒有給她具體的建議，而是讓她聽從自己的心聲，選擇最感興趣的職業(yè)方向。經(jīng)過深思熟慮后，傅凌嵐決定嘗試投身工業(yè)界，去藥物研發(fā)公司工作。

她認為，從事學術研究是探索未知，而去企業(yè)則是追逐明確的研發(fā)目標。對于傅凌嵐來說，后者可能更適合她。如今，傅凌嵐在企業(yè)已經(jīng)工作兩年了，她非常喜歡現(xiàn)在的生活。

不列顛哥倫比亞大學李宏斌教授課題組報告了使用鏈狀纏結(jié)的方法來顯著提高蛋白質(zhì)水凝膠的硬度而不影響其韌性。通過在折疊彈性蛋白構成的水凝膠網(wǎng)絡中引入鏈狀纏結(jié)物，作者能夠設計出高硬度和高韌性的蛋白水凝膠，它無縫地結(jié)合了相互不相容的機械性能，包括高硬度、高韌性、快速恢復和超高抗壓強度，有效地將軟蛋白生物材料轉(zhuǎn)化為剛性和韌性材料，表現(xiàn)出接近軟骨的機械性能。作者的研究提供了一條實現(xiàn)基于蛋白質(zhì)的剛性和韌性生物材料工程化的一般途徑，這將在生物醫(yī)學工程（如骨軟骨缺陷修復）和材料科學與工程方面找到應用。相關成果以“Cartilage-like protein hydrogels engineered via entanglement”為題發(fā)表在《Nature》上，第一作者為Linglan Fu, Lan Li為共同一作。

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