2013 年的諾貝爾化學(xué)獎被授予了Martin Karplus、Michael Levitt 以及Arieh Warshel 三位美國科學(xué)家，以表彰他們在發(fā)展復(fù)雜化學(xué)體系多尺度模型方面所做出的杰出貢獻(xiàn)。

Karplus，Levitt 和Warshel 三位科學(xué)家將經(jīng)典力學(xué)模擬方法結(jié)合最新發(fā)展的量子物理計算方法，為建立和發(fā)展多尺度復(fù)雜模型的理論模擬研究做出了基礎(chǔ)性的貢獻(xiàn)。

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那么，到底什么是理論模擬方法？它有什么重要的科學(xué)意義？對我們又有什么啟迪？

1927 年，Walter Heitler 以及 Fritz London 兩位科學(xué)家利用薛定諤方程解開了氫氣分 子電子結(jié)構(gòu)，理論化學(xué)從此悄然興起。隨后，價鍵理論、Hartree-Fock 理論、分子軌道理論等的建立極大地豐富了理論化學(xué)的內(nèi)容。

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1990年，密度泛函理論（Density Functional Theory）的提出將理論和計算化學(xué)帶到了一個新紀(jì)元。和以往的方法相比，密度泛函理論解決了以往的分子模型中電子交換和相關(guān)作用的近似，由其得出的分子幾何結(jié)構(gòu)和電子結(jié)構(gòu)的預(yù)測與實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)吻合得非常好。

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直至科學(xué)家Walter Kohn和John Pople因?yàn)榉謩e發(fā)展了密度泛函理論以及將這種量子力學(xué)計算方法融入到計算化學(xué)中去而獲得了1998 年的諾貝爾化學(xué)獎，這是諾貝爾化學(xué)獎第一次被授予理論和計算化學(xué)領(lǐng)域的科學(xué)家。

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獲獎?wù)咧坏腜ople 也是著名量子化學(xué)計算軟件Gaussian的開發(fā)者之一，該軟件在2009 年又進(jìn)行了一次更新，是當(dāng)今功能最完善、計算最有效、生命力最長的量子化學(xué)計算軟件。

進(jìn)入21 世紀(jì)，面對生物大分子結(jié)構(gòu)的復(fù)雜性和反應(yīng)的多樣性，不需要模擬化學(xué)反應(yīng)的部分，利用精確度較低的分子力學(xué)進(jìn)行模擬，得到這部分分子團(tuán)的結(jié)構(gòu)和大體性質(zhì)即可；而參與到生化反應(yīng)的活性位點(diǎn)部分，就需要精確度較高的量子力學(xué)計算，模擬出化學(xué)反應(yīng)中電子的行為。這樣多層次的計算方法，被稱作QM/MM（Quantum Mechanics/Molecular Mechanics）。

目前，專門刊登量子化學(xué)理論、模型化學(xué)和計算化學(xué)的學(xué)術(shù)期刊也紛紛涌現(xiàn)，如，美國化學(xué)會（American Chemistry Society）下已有Journal of Chemical Information and Modeling, Journal of Chemical Theory and Computation, Journal of Physical Chemistry A 三本期刊出版，而著名學(xué)術(shù)出版集團(tuán)Elsevier 也有Journal of Molecular Graphics and Modeling, Journal of Molecular Modeling, International Journal of Quantum Chemistry 和Computational and Theoretical Chemistry 等?？?，國內(nèi)也有例如《物理化學(xué) 學(xué)報》和《計算機(jī)及應(yīng)用化學(xué)》等期刊。

1976 年，Michael Levitt 和Arieh Warshel 二人提出了酶催化生物化學(xué)反應(yīng)的通用理論研究方法。這個方法將生物酶-底物間的復(fù)合物和溶劑作用一起考慮在整個體系之內(nèi)，并且用量子力學(xué)和經(jīng)典力學(xué)兩種方法探討了所有可能影響催化路徑的因素。兩位作者以一種水解酶裂解糖苷鍵為實(shí)例，首次進(jìn)行了水解酶- 糖苷這個復(fù)雜化學(xué)體系多尺度模型的理論計算（圖1）。?

圖1左圖為裂解酶以及糖苷體系量子力學(xué)計算區(qū)域（陰影部分）以及經(jīng)典力學(xué)計算區(qū)域的劃分；右圖為介電作用模型的三個區(qū)域

那么，如何建立一個合理多尺度復(fù)雜模型？

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對于小分子的構(gòu)建，最為常用的為PerkinElmer 公司下屬的劍橋軟件公司開發(fā)的ChemBioOffice? 系列軟件，包括了ChemBioDraw? 和ChemBio 3D? 兩個模塊（圖2）。當(dāng)在軟件窗口的右側(cè) ChemDraw? 面板畫出感興趣的分子后，左邊的窗口就會立即顯示出分子的3D 模型。本軟件還包括了其他很多內(nèi)容，例如對分子進(jìn)行簡單的幾何結(jié)構(gòu)優(yōu)化操作或者分子動力學(xué)計算，根據(jù)計算結(jié)果畫出分子的部分電荷、分子軌道等信息。

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（a）分子的3D 球棍模型顯示窗口? ? （b）萘分子的鍵線式模型

（c）萘分子的最高已占有分子軌道（藍(lán)色和紅色分別表示波函數(shù)的+，- 號）

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（d）萘分子的電荷分布（藍(lán)色和紅色分別代表電荷的+，- 號）

圖2 ChemBio 3D 軟件窗口

GaussView? 是Gaussian 公司開發(fā)的用于分子建模的軟件包，目前已經(jīng)更新到GaussView5.0b版本。此軟件包的功能類似于ChemBioOffice?,圖3是利用GaussView?創(chuàng)建了聯(lián)苯分子，當(dāng)利用Gaussian? 軟件對分子進(jìn)行計算完畢之后，也能夠展示分子軌道的圖形。

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（a）GaussView? 建模窗口? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? （b）GuassView? 分子顯示窗口

（c）聯(lián)苯分子各個原子上的電荷密度? ? ? ? （d）聯(lián)苯分子的最高已占有軌道

圖3 聯(lián)苯分子

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以上兩種軟件不僅可以在各自的軟件內(nèi)部進(jìn)行計算，而且ChemBioOffice? 軟件還提供了Gaussian? 計算軟件的接口。我們可以在ChemBioOffice? 中構(gòu)建完小分子，并設(shè)置運(yùn)行參數(shù)之后在Gaussian? 中進(jìn)行對應(yīng)的計算。

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現(xiàn)在科學(xué)家們已經(jīng)構(gòu)建起了大分子結(jié)構(gòu)庫，最著名就是由美國布魯克海文（Brookhaven）國家實(shí)驗(yàn)室建立的蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)庫（Protein Data Bank，http:// www.rcsb.org）。庫內(nèi)包含了蛋白質(zhì)、多肽、DNA、RNA 等95644 個晶體結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)。我們可以通過下載數(shù)據(jù)來得到生物大分子的晶體結(jié)構(gòu)。

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Accelrys 公司開發(fā)的Discovery Studio Client? 軟件 能夠讀取從Protein Data Bank下載的pdb 文件，如圖4 展示的是Discovery Studio Client? 的界面，展示了人體血清白蛋白和一種DNA 的結(jié)構(gòu)。

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圖4 Discovery Studio Client? 軟件的界面以及 展示的人體血清白蛋白（上）以及DNA 分子（下）

此外，Discovery Studio Client? 還具有將小分子和大分子組裝結(jié)合在一起的功能，如圖5 分別是將一種長鏈的污染物分子結(jié)合到了脂肪酸結(jié)合酶和人體血清 白蛋白中，這就完成了一個復(fù)雜化學(xué)體系的模型構(gòu)建。

圖5 一種污染物分子結(jié)合到脂肪酸結(jié)合酶（a） 以及人體血清白蛋白（b）中

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VMD? 軟件也是一種常用的可視化軟件，相對于 Discovery Studio Client?，其功能更側(cè)重于動態(tài)展現(xiàn)動力學(xué)情況下分子的運(yùn)動和形變情況。圖6 則是VMD? 軟件的界面以及其展示的人體血清白蛋白分子和DNA 分 子。

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圖6 VMD 軟件展示人體血清白蛋白分子（a）和DNA 分子（b）

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在分子建模完成之后，就可以對一個建立完成的化學(xué)體系進(jìn)行理論的計算，預(yù)測這個復(fù)雜化學(xué)體系的物理化學(xué)性質(zhì)。

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首先，對需要模擬的化學(xué)反應(yīng)的區(qū)域要進(jìn)行界定。在界定了這個區(qū)域之后，必須對這個區(qū)域內(nèi)的分子進(jìn)行高精度的量子化學(xué)計算，模擬或預(yù)測該區(qū)域內(nèi)可能存在的化學(xué)鍵以及鍵的斷裂。

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在界定的反應(yīng)區(qū)域之外，由于不牽涉到化學(xué)反應(yīng)，所以不需要高精度的量子化學(xué)計算方法，而只需要相對簡單的半經(jīng)驗(yàn)的計算方法或者更簡單的分子力學(xué)方法進(jìn)行計算。

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總而言之，這就是復(fù)雜化學(xué)體系多尺度模型的計算，即QM/MM 計算。涉及量子化學(xué)部分的QM 計算，需要用到包含量子化學(xué)計算的軟件，例如最著名的 Gaussian?，GAMESS? 等。在這些軟件中，也可以采用 ONIOM 方法進(jìn)行計算。

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結(jié)合理論以及計算化學(xué)發(fā)展本身的歷程來看，復(fù)雜化學(xué)體系多尺度模型具有十分重要的科學(xué)意義。

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利用理論計算這個強(qiáng)有力的工具，生命科學(xué)的奧秘將很快被解開，人 們對生命科學(xué)背后的化學(xué)機(jī)制的認(rèn)識將會上升到分子層面，對帶動化學(xué)，乃至生命科學(xué)學(xué)科具有舉足輕重的作用,將在現(xiàn)有的多尺度基礎(chǔ)上提出新的超尺度模型的可能,對具有周期性結(jié)構(gòu)的晶體材料性質(zhì)的模擬和預(yù)測也成為可能。

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目前，已經(jīng)有Material Studio?、 VASP? 等多種模擬軟件。在藥物合成方面，計算機(jī)輔助藥物合成的概念已經(jīng)深入人心（Computer-aided Drug Design）,其最基本的目標(biāo)就是通過計算化學(xué)來預(yù)測一個分子與靶生物分子是否會結(jié)合，并且其結(jié)合能力有多強(qiáng)，能夠?qū)崿F(xiàn)這一功能的軟件則包括了 GOLD?、SYBYL? 等等。

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可以說，理論和計算化學(xué)已經(jīng)成為輔助化學(xué)家們探索世界的重要工具，也成為了指引科學(xué)家探索未知世界的新羅盤。