雖然納米生物的相互作用對決定納米顆粒的體內(nèi)命運至關(guān)重要，但之前研究納米顆粒與生物的相互作用的工作主要是在靜態(tài)狀態(tài)下進(jìn)行的，納米顆粒的流體動力學(xué)對其遇到生物宿主的頻率有不可忽視的影響，很少受到關(guān)注。
在此，受獨特的空氣動力學(xué)的啟發(fā)，復(fù)旦大學(xué)趙東元院士和李曉民教授等人基于空間誘導(dǎo)各向異性組裝策略成功合成了具有羽毛球結(jié)構(gòu)Fe3O4和mPDA（Fe3O4=磁鐵礦納米顆粒，mPDA =介孔聚多巴胺）的Janus納米顆粒。由于“頭”Fe3O4的密度比mPDA的“錐”要大得多，它表現(xiàn)出不對稱的質(zhì)量分布，類似于真正的羽毛球。
計算模擬結(jié)果表明，納米羽毛球具有穩(wěn)定的mPDA錐體向前的流體姿態(tài)，這與實際的羽毛球運動結(jié)果相反。力學(xué)分析表明，羽毛球狀的形態(tài)和質(zhì)量分布使納米顆粒在這種姿勢周圍具有平衡的運動，使其在流體中的運動穩(wěn)定。
與傳統(tǒng)的球形Fe3O4@mPDA納米顆粒相比，質(zhì)量分布不對稱的Janus納米顆粒具有更直的血流軌跡，降低了50%的血管壁遭遇頻率，從而提供了雙倍的血液半衰期，降低了15%的器官攝取。
因此，這項工作為獨特的納米材料的制造提供了新的方法，并成功地建立了納米顆粒結(jié)構(gòu)、生物流體動力學(xué)、器官吸收和血液循環(huán)時間之間的相關(guān)性，為未來的納米載體的設(shè)計提供了必要的指導(dǎo)。
相關(guān)文章以“Mesoporous Nano-Badminton with Asymmetric Mass Distribution: How Nanoscale Architecture Affects the Blood Flow Dynamics”為題發(fā)表在J. Am. Chem. Soc.上。
納米技術(shù)的發(fā)展促進(jìn)了疾病治療的明顯進(jìn)步。納米顆粒與生物界面（細(xì)胞、血管和器官）的相互作用對其體內(nèi)血液循環(huán)時間、器官攝取等有深遠(yuǎn)的影響，并且已經(jīng)做了大量的工作來研究納米生物相互作用。
以前的工作已經(jīng)證明了納米顆粒的物理化學(xué)性質(zhì)（尺寸，形狀，表面化學(xué)，密度等）對這些相互作用有重大影響，但大多數(shù)研究都是基于納米粒子已經(jīng)遇到生物界面的假設(shè)進(jìn)行的，這些關(guān)于納米生物相互作用的研究在真實的體內(nèi)運動狀態(tài)下是有爭議的。
在納米顆粒靜脈注射后，納米顆粒在流動的血液中不斷處于被動運動，其速度從10 cm s-1至10 μm s-1在動脈中毛細(xì)管中運動。一些研究人員研究了納米顆粒形貌的作用，并研究了形貌（如梭形/球形）對相關(guān)行為的影響。
然而，由于納米顆粒形貌調(diào)控的復(fù)雜性，相關(guān)研究一直是納米醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的一個主要挑戰(zhàn)。因此，迫切希望研究納米顆粒的結(jié)構(gòu)、生物流體動力學(xué)、血液循環(huán)和器官積累之間的相關(guān)性。
在宏觀尺度上，物體的流體動力學(xué)高度依賴于其結(jié)構(gòu)。例如，具有錐形和不對稱質(zhì)量分布的羽毛球提供了獨特的空氣動力學(xué)特性和穩(wěn)定筆直的運動軌跡，這自然會讓人對羽毛球的結(jié)構(gòu)和動態(tài)關(guān)系是否仍然在納米尺度上起作用感興趣。假設(shè)類似羽毛球的納米粒子可以像真正的羽毛球一樣線性移動，但具有這種羽毛球狀結(jié)構(gòu)的納米顆粒尚未制造出來。
本文的靈感來自羽毛球引起的穩(wěn)定空氣動力學(xué)，其中基于空間位阻的層狀介孔聚多巴胺（mPDA）在磁鐵礦Fe3O4上的各向異性組裝，設(shè)計和合成了具有羽毛球狀形態(tài)和不對稱質(zhì)量分布的Fe3O4&mPDA Janus納米顆粒（圖1a）。
得到的納米羽毛球具有高密度的Fe3O4“頭部”，低密度mPDA聚合物錐體，高度為200 nm的圓形底座。納米粒子獨特的形態(tài)和不對稱的質(zhì)量分布明顯影響其流體動力學(xué)。
計算模擬表明，它們具有穩(wěn)定的mPDA錐體朝前的流體姿態(tài)，力分析表明獨特的羽毛球結(jié)構(gòu)賦予納米顆粒圍繞這種姿態(tài)的平衡運動，從而提供了比球形Fe3O4&mPDA Janus納米顆粒更直的流動軌跡。由于血液中的直線移動軌跡，納米羽毛球和血管壁之間的相互作用頻率降低了約50%，這進(jìn)一步使得血液循環(huán)時間延長，在細(xì)胞攝取和肝臟攝取超過24小時中分別減少約40%和15%（圖1b）。
圖1. 納米羽毛球的合成和獨特的流動動力學(xué)。
為了實現(xiàn)納米羽毛球結(jié)構(gòu)，mPDA必須各向異性地組裝在磁鐵礦Fe3O4表面。因此，需要一個“定向力”來確定層狀mPDA的組裝方向。本文從有機(jī)化學(xué)中的空間位阻效應(yīng)中汲取靈感，設(shè)計了一種空間位阻誘導(dǎo)的各向異性組裝策略。在有機(jī)合成中，官能團(tuán)的取代位置和取向受到空間位阻效應(yīng)的影響（圖3a）。
以類似的方式，Janus Fe3O4&mPDA納米顆粒首先被制備，其中介孔mSiO2納米棒作為占用空間的物質(zhì)來“阻擋”Fe3O4納米球周圍的空間。然后，P123/F127、TMB和多巴胺一起形成膠束以組裝在Fe3O4納米粒子側(cè)。由于mPDA膠束和mSiO2納米棒之間的空間排斥，mPDA膠束被引導(dǎo)成不對稱地組裝，遠(yuǎn)離mSiO2納米棒（圖3b-e）。
圖3. 層狀介孔聚多巴胺的空間誘導(dǎo)各向異性組裝。
暗場光學(xué)顯微鏡與微流體系統(tǒng)相結(jié)合，用于記錄微流體中納米顆粒的軌跡（圖4a）。兩種納米顆粒的布朗運動在靜態(tài)條件下相似，然而在流速為 0.02 mL min-1的微流體中，與球形核殼納米顆粒相比，羽毛球狀納米顆粒具有更明顯的線性軌跡（圖4b），其中軌跡是鋸齒形的（圖4c）。
在高流速下，還可以觀察到由結(jié)構(gòu)多樣性引起的軌跡模式的差異。軌跡分析表明，球形納米顆粒在橫流方向上具有較大的運動（圖4d），比納米羽毛球高三倍。計算納米顆粒的線性位移（起點和終點位置之間的距離）和行進(jìn)距離（將每一步的距離相加）之間的比率（圖4e），可用于評估軌跡的線性度。
此值越接近1，移動的線性越強(qiáng)。雖然納米球的值在不同流速下低于0.5，但在所有流體速度下，納米羽毛球的值接近1（>0.8），表明移動軌跡具有良好的線性。兩種納米粒子的平面擴(kuò)散系數(shù)也證明，類羽毛球納米粒子在流動流體中具有更高的速度，在高流速下差異約為30%?？傮w而言，這些結(jié)果清楚地表明，類似羽毛球的結(jié)構(gòu)可能賦予納米顆粒更穩(wěn)定的動力學(xué)和流動流體中的線性軌跡。
使用基于平滑耗散粒子動力學(xué)（SDPD）方法的計算建模，系統(tǒng)模擬了納米粒子的運動以及與流動流體中管壁的相互作用（圖5a）。結(jié)果表明，納米羽毛球在流體中的移動速度要快得多，并且與管壁的接觸更少（圖5b）。
在模擬運行10次，平均14%的納米羽毛球可以與管道相互作用（圖5c），這幾乎是普通結(jié)構(gòu)納米球（27%）的一半。仿真還表明，與核殼結(jié)構(gòu)的納米球相比，納米羽毛球承受的半徑力較小，并且在管道半徑方向上的移動距離均方值較低。
這些結(jié)果與之前的暗場觀測結(jié)果非常吻合，即納米羽毛球具有更直的軌跡，遇到管道邊緣的可能性更小，這樣的模擬清楚地驗證了納米羽毛球具有更好的線性軌跡和更小的遇到管道邊緣的可能性。
圖5. 血管內(nèi)納米顆粒流體動力學(xué)的計算和體外模擬。
上述結(jié)果表明，羽毛球狀結(jié)構(gòu)可為納米顆粒提供更穩(wěn)定的流體動力學(xué)、線性運動、降低與血管壁的相互作用頻率以及流動流體下更低的細(xì)胞攝取。進(jìn)一步顯示，羽毛球納米顆粒在肝臟中的攝取效率降低約15%，在肺中的攝取效率降低約25%，納米顆粒在其他器官中的分布也顯示出類似的結(jié)果。
因此，血液循環(huán)時間和器官攝取評估共同驗證了上述假設(shè)：相對穩(wěn)定的生物流體動力學(xué)可以降低羽毛球形納米顆粒與血管之間的相互作用頻率，進(jìn)一步降低內(nèi)皮細(xì)胞的攝取效率，降低器官清除率，延長血液循環(huán)時間。
圖6. 在體內(nèi)的血液循環(huán)和器官對納米顆粒的攝取。
基于上述模擬結(jié)果，本文提出了一種“平衡運動”來解釋納米羽毛球的線性運動（圖7c，d），當(dāng)納米羽毛球在垂直方向上承受力時，不對稱的質(zhì)量分布為納米羽毛球的旋轉(zhuǎn)提供了方向。
另一方面，納米球承受指向管道壁的恒定垂直y方向力，納米球總是具有強(qiáng)烈的向血管壁邊緣化的趨勢，被血管壁上的細(xì)胞捕獲，從血液循環(huán)中消除，并在器官中積累，這一假設(shè)可以很好地解釋羽毛球狀形態(tài)和質(zhì)量分布如何為納米顆粒提供更穩(wěn)定的流動動力學(xué)。
圖7. 納米羽毛球獨特的血流動力學(xué)機(jī)制。
綜上，受羽毛球獨特空氣動力學(xué)的啟發(fā)，已經(jīng)通過一種新的空間位阻誘導(dǎo)各向異性組裝策略成功合成了具有不對稱質(zhì)量分布Fe3O4&mPDA納米羽毛球。納米羽毛球的結(jié)構(gòu)影響其流體動力學(xué)，與球形Fe3O4&mPDA相比，提供了更直的流動軌跡。
計算模擬表明，納米羽毛球具有穩(wěn)定的mPDA錐體朝前的流體姿態(tài)，力分析表明，獨特的羽毛球狀形貌和質(zhì)量分布賦予了納米粒子圍繞該姿勢的平衡運動，使其在流體中的運動穩(wěn)定。
直線移動使納米羽毛球與血管壁的相互作用頻率降低了約50%，因此，在同一時間段內(nèi)，細(xì)胞攝取減少了約40%，肝臟攝取減少了約15%，血液循環(huán)半衰期增加了一倍。
這項研究提出了一種制造具有不對稱質(zhì)量分布的羽毛球狀納米顆粒的新方法。它系統(tǒng)地探索了納米顆粒的結(jié)構(gòu)，生物流體動力學(xué)，器官清除和血液循環(huán)之間的相互聯(lián)系，為理解納米顆粒的體內(nèi)行為提供了獨特的視角。此外，這項工作為納米材料制造在生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用中的發(fā)展奠定了基礎(chǔ)。
Tiancong Zhao, Runfeng Lin, Borui Xu, Minchao Liu, Liang Chen, Fan Zhang, Yongfeng Mei,?Xiaomin Li,* and Dongyuan Zhao*,?Mesoporous Nano-Badminton with Asymmetric Mass Distribution: How Nanoscale Architecture Affects the Blood Flow Dynamics, J. Am. Chem. Soc. (2023). https://doi.org/10.1021/jacs.3c07097
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