?來(lái)源丨?DT財(cái)經(jīng)
入院的第六天，一名肺炎病人的癥狀加重，胸腔影像也顯示出明顯的渾濁。他的體溫升高至39.4度，氧飽和度下降至90%，需要供氧才能維持呼吸。
緊急之下，醫(yī)護(hù)人員決定嘗試使用一種還在開(kāi)發(fā)中的新藥。注射后，病人未發(fā)生不良反應(yīng)，并逐漸恢復(fù)自主呼吸直至出院。
在上述《新英格蘭醫(yī)學(xué)期刊》（NEJM）披露的美國(guó)首例新冠肺炎患者治愈過(guò)程中，最出名的便是新藥瑞德西韋（Remdesivir）。
歷史上任何一次傳染病的爆發(fā)，必然伴隨著社會(huì)對(duì)于治療方法的渴求。盡管論文對(duì)于新藥瑞德西韋的評(píng)價(jià)是“使用新藥是出于患者情況惡化考慮，后續(xù)仍需大規(guī)模臨床試驗(yàn)確認(rèn)其安全性和有效性”，但這仍然不妨礙它被一部分人稱(chēng)為“神藥”，甚至音譯成“人民的希望”。
目前這款藥物在中國(guó)仍然處于試驗(yàn)階段，“人民的希望”什么時(shí)候才能真正給患者帶來(lái)希望，還需要再等等看。
隨著疫情發(fā)展，大家普遍關(guān)心，特效藥到底什么時(shí)候會(huì)出現(xiàn)？
我們整理了過(guò)往傳染病以及此次疫情爆發(fā)以來(lái)藥物研發(fā)進(jìn)展的時(shí)間線，還研究了藥物研發(fā)的流程、研究人員是如何實(shí)現(xiàn)藥物篩選等細(xì)節(jié)，希望幫助各位更好地理解，一款藥物真正上市前，到底有多“耗時(shí)耗力”。
事實(shí)上，一款藥物從實(shí)驗(yàn)室研究到最后成功上市銷(xiāo)售，對(duì)于研究人員來(lái)說(shuō)好像是買(mǎi)彩票，充滿(mǎn)了偶然性。
某種新藥上市前，一般要經(jīng)歷這樣的流程：前期研究→發(fā)現(xiàn)候選藥物→臨床前研究→臨床試驗(yàn)→新藥申請(qǐng)→批準(zhǔn)上市。
根據(jù)美國(guó)藥品研究和制造商協(xié)會(huì)（PhRMA）的研究，實(shí)驗(yàn)室研發(fā)每發(fā)現(xiàn)5000-10000種候選藥物，只有250種可以進(jìn)入到臨床前研究階段，其中只有5種可以進(jìn)入到后續(xù)的臨床試驗(yàn)，最終只有1種能夠被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)上市。
如果PhRMA的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)成立，那意味著，即使已經(jīng)研發(fā)出候選藥物，這些藥物最終可以上市的概率，最高只有1/5000，也就是0.02%。
以上數(shù)據(jù)充分說(shuō)明了藥物研發(fā)的困難程度，與這個(gè)層層篩選相伴的，還有經(jīng)年累月的等待。
按照美國(guó)藥品研究和制造商協(xié)會(huì)（PhRMA）的統(tǒng)計(jì)，一般新藥上市前要耗費(fèi)的時(shí)間少則近10年、多達(dá)24年；英國(guó)制藥協(xié)會(huì)的數(shù)據(jù)則顯示，新藥的平均研發(fā)周期是12.5年。反正，不管在美國(guó)還是英國(guó)，新藥研發(fā)都是一個(gè)十分漫長(zhǎng)的過(guò)程。
為什么需要耗費(fèi)如此長(zhǎng)的時(shí)間？
我們來(lái)簡(jiǎn)單介紹一下這個(gè)繁瑣的流程，各位大概就明白了。
前面提到過(guò)，新藥研發(fā)“千里之行”的第一步是找到候選藥物。
具體來(lái)說(shuō)，找到候選藥物要經(jīng)歷確定靶標(biāo)、發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物、找到最優(yōu)化合物（候選藥物）三個(gè)步驟。
確定靶標(biāo)就是找到那個(gè)需要被藥物作用的生物大分子。簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，就是找到出問(wèn)題的地方，然后才能對(duì)點(diǎn)下藥。
靶標(biāo)的重要性可以參見(jiàn)2018年的高分電影《我不是藥神》。天價(jià)藥格列寧的原形、瑞士諾瓦公司研制的格列衛(wèi)，正是首個(gè)上市的分子靶向治療藥物。相較于傳統(tǒng)藥物，靶向藥可以精準(zhǔn)治療，不傷害其他細(xì)胞。
根據(jù)1884年由埃米爾?菲舍爾（Emil Fischer）提出的鎖匙模型，我們可以將靶標(biāo)理解為一把鎖，病變部位靶點(diǎn)是鎖孔，藥物就是那把鑰匙。
研發(fā)人員在確定靶標(biāo)后，首先要找到對(duì)靶標(biāo)有作用的化合物。這些化合物可以是天然產(chǎn)物，可能是來(lái)自于其他研究中的發(fā)現(xiàn)，也可以是根據(jù)靶標(biāo)結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)合成……接下來(lái)，研究人員將會(huì)以這些化合物作為先導(dǎo)，不斷優(yōu)化篩選，直到找出活性最好的一批最優(yōu)化合物——也就是可以進(jìn)入下一階段的候選藥物。
整個(gè)過(guò)程的實(shí)際操作，要比我們想象的難得多。從英國(guó)制藥協(xié)會(huì)的數(shù)據(jù)來(lái)看，光是完成找到候選藥物這一步驟，4-5年就已經(jīng)過(guò)去了。
然而這還只是個(gè)開(kāi)始，接下來(lái)，這些被篩選出來(lái)的最優(yōu)化合物，還要面對(duì)臨床前和臨床試驗(yàn)兩層嚴(yán)苛的考驗(yàn)。
在候選藥物進(jìn)入針對(duì)人體的臨床試驗(yàn)之前，需要通過(guò)臨床前試驗(yàn)來(lái)觀察其針對(duì)疾病的活性以及本身的安全性。
臨床前試驗(yàn)一般分為分子發(fā)現(xiàn)階段和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段，內(nèi)容涵蓋了從制劑、藥理學(xué)、藥效動(dòng)力學(xué)、毒理學(xué)、重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)、致癌性試驗(yàn)等十幾項(xiàng)專(zhuān)業(yè)工作，每一項(xiàng)都需要大量時(shí)間?？傊?，臨床前試驗(yàn)完成后，差不多1年又過(guò)去了。
（圖片說(shuō)明：臨床前實(shí)驗(yàn)需要涵蓋的主要內(nèi)容）
如果是在美國(guó)，臨床前試驗(yàn)完成后，制藥公司要向FDA提交新藥臨床研究申請(qǐng)（IND）。如果FDA在30天之內(nèi)沒(méi)有駁回申請(qǐng)，藥企便可以繼續(xù)藥物的臨床人體試驗(yàn)。
臨床試驗(yàn)階段一般分為四期。其中在藥物上市前要完成三期臨床試驗(yàn)，在上市后還會(huì)有用于監(jiān)督研究的第四期臨床研究。
一期臨床試驗(yàn)研究的是藥物在人體內(nèi)的藥理和毒理作用，也就是用于觀察檢測(cè)藥物是否有不良反應(yīng)。這一階段一般招募20-30例受試者，有時(shí)達(dá)到100例。試用于健康受試者而并非患者。
進(jìn)入二期臨床試驗(yàn)（多中心臨床試驗(yàn)），參與的受試者就開(kāi)始在病患中篩選，對(duì)照試驗(yàn)組一般不少于100例。這一階段主要觀測(cè)的是藥物的安全性和療效，實(shí)際工作尤為復(fù)雜。
三期、四期臨床試驗(yàn)的規(guī)模則更加龐大，要求試驗(yàn)組不少于300例和2000例。
要完成所有臨床試驗(yàn)的步驟，美國(guó)藥品研究和制造商協(xié)會(huì)（PhRMA）統(tǒng)計(jì)的時(shí)間是6-7年，英國(guó)制藥協(xié)會(huì)統(tǒng)計(jì)的平均時(shí)間是5.5年——總之，這是整個(gè)新藥研發(fā)中耗時(shí)最長(zhǎng)的一個(gè)階段。
更重要的是，上述動(dòng)輒10年的研發(fā)周期，分分秒秒背后都是金錢(qián)的味道。
根據(jù)英國(guó)制藥協(xié)會(huì)的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，在完成確定候選藥物這一研究階段，藥廠平均要花費(fèi)4.4億英鎊（約合40.1億人民幣）；完成臨床前試驗(yàn)階段后，平均總花費(fèi)會(huì)來(lái)到5.3億英鎊（約合48.3億元人民幣）；而做完臨床試驗(yàn)之后，藥廠平均總花費(fèi)就已經(jīng)超過(guò)11億英鎊（約合100億元人民幣）。
也許你會(huì)覺(jué)得100億這個(gè)數(shù)字有些夸大，那就讓我們通過(guò)福布斯在2013年統(tǒng)計(jì)的100家制藥公司的平均研發(fā)成本來(lái)對(duì)比驗(yàn)證一下。
在這100家公司當(dāng)中，平均每種藥物的研發(fā)成本為19.7億美元，中位數(shù)為8.4億美元。
而當(dāng)一家制藥公司有8-13種通過(guò)審批的藥物時(shí)，每種藥物平均耗資高達(dá)60億美元。這對(duì)于市場(chǎng)上研發(fā)力量強(qiáng)大的頭部制藥公司來(lái)說(shuō)，也是一筆相當(dāng)巨大的支出。
上面我們介紹的是一般現(xiàn)代藥物的研發(fā)過(guò)程，然而，針對(duì)冠狀病毒的藥物研發(fā)，還有一些特殊的難點(diǎn)。
2016年《自然》（nature）雜志刊登了一篇名為《冠狀病毒——藥物研發(fā)和治療選擇》的論文，其中提到三點(diǎn)：1）冠狀病毒藥物研發(fā)的主要難題在于缺少合適的動(dòng)物樣本；2）部分藥物也可能對(duì)人體的免疫系統(tǒng)造成損傷；3）病毒有可能突然消失，無(wú)法推進(jìn)臨床試驗(yàn)。
全球權(quán)威的生物化學(xué)學(xué)家、冠狀病毒研究專(zhuān)家羅爾夫·希爾根菲爾德（Rolf Hilgenfeld）在1月24日抵達(dá)中國(guó)，接受媒體采訪時(shí)也提到了針對(duì)冠狀病毒開(kāi)發(fā)藥物的兩大難點(diǎn)。
第一個(gè)難點(diǎn)是，針對(duì)冠狀病毒的藥物開(kāi)發(fā)對(duì)于制藥公司來(lái)說(shuō)缺乏市場(chǎng)動(dòng)力。如果把8000個(gè)SARS病例和2500個(gè)MERS(中東呼吸系統(tǒng)綜合征)病例加起來(lái)也只有10000多個(gè)病例，即使再加上新冠肺炎截至1月底的確診病例，這也仍未達(dá)到制藥行業(yè)的市場(chǎng)。如果制藥公司對(duì)這個(gè)病毒沒(méi)有興趣，那么投入巨大的藥物研發(fā)工作尤其是花費(fèi)昂貴的臨床試驗(yàn)將難以開(kāi)展。
第二個(gè)難點(diǎn)在于臨床試驗(yàn)本身。希爾跟菲爾德教授提到：“通常當(dāng)你有一個(gè)新的化合物，你需要在小白鼠身上完成所有必要的試驗(yàn)，并且你還要證明它沒(méi)有毒性。接著最后你想進(jìn)行人體試驗(yàn)，也許你仍然會(huì)找到健康志愿者進(jìn)行1期臨床試驗(yàn)，但是到了2期臨床試驗(yàn)時(shí)，為了顯示出你的化合物在病人身上的功效，此時(shí)已經(jīng)沒(méi)有病人了，因?yàn)樵摬《疽呀?jīng)不爆發(fā)了。”
在這種情況下，我們也需要接受一個(gè)比較殘酷的現(xiàn)實(shí)——我們暫時(shí)無(wú)法做到及時(shí)地研發(fā)對(duì)癥藥物，也可能無(wú)法從現(xiàn)有經(jīng)驗(yàn)出發(fā)，針對(duì)潛在的病毒爆發(fā)作出相關(guān)預(yù)防。
一位不愿具名的某制藥公司研發(fā)人員告訴DT財(cái)經(jīng)，想要通過(guò)預(yù)先準(zhǔn)備好藥品來(lái)抗病毒的概率非常低。“每個(gè)堿基可以發(fā)生4種突變，冠狀病毒RNA基因組全長(zhǎng)約27-32kb，幾乎是無(wú)法預(yù)測(cè)的。就像流感病毒，美國(guó)每年免費(fèi)提供疫苗，但獲得免疫力的人只是過(guò)半而已。”
因此，在現(xiàn)有抗病毒藥物中進(jìn)行測(cè)試，觀察這些藥物是否有抑制病毒的作用，是目前最有效的方法。
根據(jù)武漢病毒所研究人員在2月4日發(fā)表在《細(xì)胞研究》的論文，從確定新冠病毒的全基因組序列到正式開(kāi)展藥物研究，武漢病毒花了23天。1月20日，研究人員完成了對(duì)新冠病毒的生物學(xué)特性研究；1月25日，研究人員就完成了包括瑞德西韋在內(nèi)的5種藥物評(píng)估。
這個(gè)速度已經(jīng)很快，但離“神藥”出現(xiàn)也還有些距離。
瑞德西韋最早是吉列德公司針對(duì)埃博拉病毒來(lái)開(kāi)展研發(fā)的，在2015年啟動(dòng)了一期臨床研究，但至今尚未完全完成臨床研究而能夠上市。
到現(xiàn)在，如果你登錄美國(guó)臨床實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)庫(kù)的官網(wǎng)，搜索“remdesivir”（瑞德西韋），你會(huì)發(fā)現(xiàn)3條關(guān)于瑞德西韋的臨床研究記錄。除了美國(guó)研究人員針對(duì)埃博拉病毒的研究，其他兩項(xiàng)就是武漢金銀潭醫(yī)院正在推進(jìn)的針對(duì)新冠病毒的三期臨床試驗(yàn)，兩項(xiàng)實(shí)驗(yàn)的完成時(shí)間預(yù)期時(shí)間是4月27日和5月1日。
“藥物創(chuàng)新是一個(gè)艱苦的歷程。”鐘南山院士曾在《新藥的故事》一書(shū)序言中寫(xiě)到他和中國(guó)臺(tái)灣地區(qū)一位學(xué)者合作研發(fā)的抗實(shí)體瘤新藥。“在他研究15年的基礎(chǔ)上，又進(jìn)行了25年研究，經(jīng)過(guò)無(wú)數(shù)次失敗及評(píng)審否決，我們均已年邁，三年前他因突發(fā)性腦卒中半身不遂。”?
如今被人們譽(yù)為抗病毒傳奇的吉列德，作為一家年輕公司能夠在抗病毒藥物的賽道上彎道超過(guò)大藥企，主要憑借的就是強(qiáng)大的創(chuàng)新力和迅速的研發(fā)能力。盡管如此，吉列德的第一款上市新藥西多福韋（Vistide）仍然花費(fèi)了8年的時(shí)間，燒掉了9330萬(wàn)美金。
作為吃過(guò)藥、買(mǎi)過(guò)藥的人，我們或許第一次發(fā)現(xiàn)，原來(lái)制藥過(guò)程還有這么多靈魂拷問(wèn)。但科學(xué)家們就是在這些超出常人想象的嚴(yán)密工作中進(jìn)行著藥物研發(fā)這項(xiàng)工作，直到踩完一個(gè)又一個(gè)“坑”，從那99.98%的失敗概率中獲得成功的曙光。
在前面重點(diǎn)介紹了藥物開(kāi)發(fā)的“耗時(shí)”與“燒錢(qián)”之后，基于現(xiàn)在人們對(duì)于“神藥”的急切期盼，已經(jīng)有幾類(lèi)藥物都被寄予希望并且很快就投入了臨床治療，我們?cè)谧詈筮€想重點(diǎn)強(qiáng)調(diào)下“安全性”和“療效”這兩個(gè)關(guān)鍵詞。
“安全性”和“療效”作為現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的考量指標(biāo)，這兩個(gè)詞語(yǔ)在研發(fā)人員聽(tīng)來(lái)并不簡(jiǎn)單，通常意味著無(wú)盡的對(duì)照試驗(yàn)和結(jié)果對(duì)比。
在從事制藥行業(yè)的知乎用戶(hù)黑澤眼中，這其中包含太多棘手問(wèn)題：
怎么樣考察一個(gè)藥物的安全性呢？不毒死人？測(cè)試對(duì)象不會(huì)覺(jué)得不舒服？別忘了，這里測(cè)試對(duì)象可是病人，很多病人本來(lái)就會(huì)有各種不舒服的癥狀，如何確定這些癥狀是疾病本身的自然狀態(tài)而不是藥物引起的不良反應(yīng)？
對(duì)于有效性來(lái)說(shuō)，問(wèn)題就更多了。如何確定有效性？病人完全康復(fù)？癥狀稍微有所好轉(zhuǎn)？如果有些癥狀好轉(zhuǎn)了，有些癥狀?lèi)夯怂闶裁?？如果有的病人完全康?fù)了，有的病人惡化了又算什么？如果病人一開(kāi)始好轉(zhuǎn)了，過(guò)了兩個(gè)月之后惡化了，那評(píng)價(jià)療效應(yīng)該截取到那個(gè)時(shí)間點(diǎn)？另外，怎么算好轉(zhuǎn)，怎么算惡化？”
在所有人都在焦急等待“人民的希望”和“神藥”出現(xiàn)、都在與時(shí)間賽跑時(shí)，“安全性”與“療效”卻是急不來(lái)的。
在著眼于這次疫情的同時(shí)，我們或許還需要更好的完善藥物研發(fā)的科學(xué)預(yù)判、部署體系，像李松教授說(shuō)的，對(duì)如何更好的解決疫情防控有更好的認(rèn)識(shí)。
原創(chuàng)文章，作者：菜菜歐尼醬，如若轉(zhuǎn)載，請(qǐng)注明來(lái)源華算科技，注明出處：http://www.xiubac.cn/index.php/2023/11/07/d81d071e94/
-透明背底.png)
