氟化氨基酸和相關(guān)肽/蛋白質(zhì)在醫(yī)藥和農(nóng)業(yè)化合物中得到了廣泛的應(yīng)用，但以對(duì)映選擇性的方式將C-F鍵引入氨基酸的策略仍然有限，并且沒有這種不對(duì)稱催化策略的報(bào)道。

基于此，上海交通大學(xué)張萬斌教授等人報(bào)道了一種用于立體發(fā)散合成手性氟化氨基酸的Pd/Cu/Li三元體系。該方法分別通過Pd/Li和Pd/Cu雙活化將二氟亞甲基和烯丙基依次去對(duì)稱化，并與氨基酸席夫堿進(jìn)行取代。一系列具有手性烯丙基/苯基氟基序的非天然氨基酸很容易以高收率合成，具有優(yōu)異的區(qū)域、非映對(duì)和對(duì)映選擇性（高達(dá)20:1 dr和99% ee）。

作者對(duì)雙氟乙烯脫對(duì)稱鈀催化循環(huán)進(jìn)行了DFT計(jì)算。首先，Pd(0)中間體Int0與1a的氧化加成是在Li⁺的幫助下發(fā)生的，Li⁺被證明與四種THF分子協(xié)調(diào)。DFT計(jì)算還表明，C-F鍵的去對(duì)稱選擇性有待提高，只有0.3 kcal/mol ΔG?（E_TS1-b-E_TS1-a）。四種不同的π-烯丙基中間體具有相似的能量（Int1-a-Int1-d），造成了實(shí)現(xiàn)上述高非對(duì)映選擇性的困難。

此外，作者進(jìn)行了IGMH分析，揭示了區(qū)分兩個(gè)過渡態(tài)能量較低的中間體Int1-a和Int1-b的非對(duì)映選擇性的來源。由于Int1-a和Int1-b之間的唯一區(qū)別是烯丙基位置的H原子和F原子，因此TS2-a和TS2-b之間沒有太大的差異。在TS2-a中，由于C-F鍵的取向，可觀察到一個(gè)清晰的F-Cu相互作用。另一側(cè)的H原子也通過弱相互作用參與穩(wěn)定TS2-a，而TS2-b僅表現(xiàn)為F原子與醛胺酯的叔丁基之間的相互作用。總之，這些巨大的差異導(dǎo)致兩個(gè)過渡態(tài)之間存在顯著的能量差異。

Desymmetrization of Geminal Difluoromethylenes using a Palladium/Copper/Lithium Ternary System for the Stereodivergent Synthesis of Fluorinated Amino Acids. Angew. Chem. Int. Ed., 2023, DOI: 10.1002/anie.202313838.