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她!再發(fā)Science!6年6篇CNS大滿貫!讀博期間每天工作17小時(shí)的,如今已是博導(dǎo)

來源丨科研大匠整理自解放日?qǐng)?bào),上科大官網(wǎng)、文匯報(bào)等
作為一名生物學(xué)博士研生,她在讀博士期間,連續(xù)4年每天工作17個(gè)小時(shí)以上,期間以第一作者身份在國(guó)際頂刊Cell發(fā)表論文,發(fā)表后,為了繼續(xù)完成手里的研究,她又出乎意料的選擇延畢一年,8個(gè)月后,她又以第一作者身份在國(guó)際頂尖學(xué)術(shù)雜志Nature發(fā)表了論文。博士畢業(yè)時(shí),她已發(fā)表兩篇NC頂刊,畢業(yè)即被學(xué)校破例聘為副研究員。
2020年,博士畢業(yè)3年,她突破不斷,又以一作/通訊作者身份發(fā)表了3篇CN(1篇Nature+2篇Cell),并入選2019年福布斯30歲以下精英榜。
2022年9月16日,她又以通訊作者身份再登頂刊Science,6年6篇頂刊CNS,實(shí)現(xiàn)CNS大滿貫。
博士畢業(yè)短短幾年,如今的她,已是上科大助理教授 研究員 博士生導(dǎo)師。
“如果這一輩子能做成一個(gè)藥,幫助到患者,就是我們最大的成就了。”這是她堅(jiān)定的期許。
她就是立志要做原創(chuàng)新藥的85后女博士——華甜。
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華甜課題組,一排中間為華甜 圖源上科大
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2016年:人源大麻素受體 CB1與拮抗劑AM6538復(fù)合物的結(jié)構(gòu)與功能研究發(fā)表在《Cell》上,入選《Cell》十佳論文和上海市十大科技事件;
2017年:人源大麻素受體 CB1分別與激動(dòng)劑AM841及AM1542復(fù)合物的結(jié)構(gòu)與功能研究發(fā)表在《Nature》;
2019年:人源大麻素受體 CB2與拮抗劑復(fù)合物的結(jié)構(gòu)與功能研究發(fā)表于《Cell》
2020年:人源大麻素受體 CB2及CB2分別與激動(dòng)劑及下游信號(hào)G蛋白復(fù)合物的冷凍電鏡結(jié)構(gòu)與功能研究成果于《Cell》;
2020年:趨化因子受體CXCR2與內(nèi)源性配體白細(xì)胞介素8(IL8)和下游G蛋白復(fù)合物的結(jié)構(gòu)與功能研究成果發(fā)表在《Nature》
2022年:Structural basis for strychnine activation of human bitter taste receptor TAS2R46成果發(fā)表在《Science》
我國(guó)自古就有民以食為天的說法,烹飪飲食文化是人類文明史的重要組成部分,而味覺系統(tǒng)正是支撐飲食文化發(fā)展的重要自然基礎(chǔ)。
9月16日,上海科技大學(xué)劉志杰和華甜聯(lián)合研究團(tuán)隊(duì)在《科學(xué)》(Science)期刊發(fā)表研究長(zhǎng)文,在馬錢子堿激活人源苦味受體TAS2R46的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)研究中取得重大原創(chuàng)性突破,在國(guó)際上首次揭開了苦味受體的“神秘面紗”。
該論文題為“Structural basis for strychnine activation of human bitter taste receptor TAS2R46”。上海科技大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院2019級(jí)研究生胥維秀為該論文的第一作者;上??萍即髮W(xué)大道書院院長(zhǎng)、iHuman 研究所執(zhí)行所長(zhǎng)、生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院教授劉志杰,iHuman 研究所研究員、生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院助理教授華甜為共同通訊作者。上??萍即髮W(xué)為該論文的第一完成單位。
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Class T家族苦味受體作為GPCR家族中最后一個(gè)未被攻破的堡壘是有原因的,聯(lián)合團(tuán)隊(duì)在破解苦味受體TAS2R46結(jié)構(gòu)過程中遇到了前所未有的困難:苦味受體主要表達(dá)在味覺細(xì)胞表面,以往的GPCR表達(dá)技術(shù)并不直接適用。經(jīng)過不斷嘗試,他們獨(dú)辟蹊徑地設(shè)計(jì)了幾種非常規(guī)方法克服了TAS2R46受體在昆蟲細(xì)胞里表達(dá)量低及復(fù)合物組裝困難等一系列難題,使用單顆粒冷凍電鏡技術(shù)成功解析了馬錢子堿激活及無配體(apo)兩種狀態(tài)下TAS2R46受體與下游信號(hào)蛋白復(fù)合物的結(jié)構(gòu),首次揭示了苦味受體獨(dú)特的三維結(jié)構(gòu)及調(diào)控機(jī)制:馬錢子堿分子結(jié)合在TAS2R46的正構(gòu)口袋中,有意思的是,該口袋呈漏斗狀,保守氨基酸W88充當(dāng)?shù)鬃⑴cTAS2R46中馬錢子堿的苯環(huán)形成π-π相互作用,以實(shí)現(xiàn)對(duì)多種苦味分子的快速識(shí)別。
通過與其它激活態(tài)GPCR結(jié)構(gòu)的比較分析,研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)TAS2R46中存在一種新型激活開關(guān)(toggle switch)并且該受體采取了非常獨(dú)特的激活模式。同時(shí),TAS2R46構(gòu)象動(dòng)態(tài)的胞外域表明該受體可能存在多種配體結(jié)合模式來實(shí)現(xiàn)其廣譜的配體識(shí)別能力。更重要的是,研究團(tuán)隊(duì)還意外發(fā)現(xiàn)TAS2R46與下游特有的G蛋白味轉(zhuǎn)導(dǎo)素(gustducin)嵌合體存在預(yù)結(jié)合(pre-couple)的相互作用模式,這與GPCR先被配體調(diào)控后再結(jié)合G蛋白的傳統(tǒng)激活模式完全不同。研究團(tuán)隊(duì)認(rèn)為,由于苦味受體肩負(fù)保護(hù)人體免于中毒的預(yù)警任務(wù),它們必須進(jìn)化出高效監(jiān)測(cè)食物中的大量味覺分子并迅速將苦味信號(hào)傳遞至大腦的能力??辔妒荏w這種在配體識(shí)別、激活及信號(hào)傳遞中所采用的刪繁就簡(jiǎn)機(jī)制很好地體現(xiàn)了生命活動(dòng)中的大道至簡(jiǎn)。
該研究為探索苦味受體的結(jié)構(gòu)和作用機(jī)制開創(chuàng)了新途徑,填補(bǔ)了T類GPCR結(jié)構(gòu)的空白,未來還將促進(jìn)針對(duì)苦味受體的化學(xué)感知和藥物候選分子的探索。
曾連續(xù)四年

幾乎每天工作17小時(shí)

2017年7月,華甜畢業(yè)于中國(guó)科學(xué)院生物物理研究所,在攻讀博士期間作為生物物理所和上科大的聯(lián)合培養(yǎng)研究生,師從上科大iHuman研究所執(zhí)行所長(zhǎng)劉志杰教授博士期間,華甜大膽接下了一個(gè)最前沿的科學(xué)難題作為博士課題,這個(gè)課題是國(guó)際G蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)研究的泰斗級(jí)人物雷蒙德·斯蒂文斯教授的“壓箱底”的難題,曾難倒過數(shù)位美國(guó)頂尖研究所博士和博士后。但讓人意外的是,華甜只用三年多就解開了難題,研究成果分別發(fā)表在2016年的Cell和2017年的Nature上。博士學(xué)位論文被評(píng)為2018年度中國(guó)科學(xué)院優(yōu)秀博士學(xué)位論文,并獲得2017年度中國(guó)科學(xué)院院長(zhǎng)特別獎(jiǎng)。
博士畢業(yè)后,華甜加入上科大劉志杰課題組,畢業(yè)即被聘為副研究員。按照常規(guī)流程,博士畢業(yè)后要經(jīng)過博士后、助理研究員兩個(gè)階段,才能晉升為副研究員。華甜則連跳了兩級(jí)。2020年3月,畢業(yè)2年多的華甜已從副研究員晉升為上科大iHuman研究所獨(dú)立課題組長(zhǎng)、助理教授,研究員。如今,華甜已是上科大博士生導(dǎo)師。
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華甜
讀博期間,她每天早上7點(diǎn)多到實(shí)驗(yàn)室,晚上12點(diǎn)之后離開,如此苦行僧般的作息。她堅(jiān)持了4年。
就連上海科技大學(xué)iHuman研究所創(chuàng)始所長(zhǎng)、國(guó)際著名結(jié)構(gòu)生物學(xué)家雷蒙德·斯蒂文斯教授,也忍不住打趣問她,人生還有什么值得興奮的事情。這位年輕有為的博士,就是上??萍即髮W(xué)iHuman研究所和中科院生物物理研究所聯(lián)合培養(yǎng)的華甜。
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華甜以一作發(fā)表的論文
人群中是不起眼的。160厘米的身高,體重只有42公斤,看上去弱不禁風(fēng)。?
她不善言辭?!爸灰诠_場(chǎng)合講話,我就會(huì)特別緊張?!辈稍L中,她總是以最簡(jiǎn)潔的話語(yǔ)作答,聲音低到只有身旁的人才能聽得見。
她對(duì)自己的評(píng)價(jià)是“不食人間煙火”。連續(xù)4年幾乎每天在實(shí)驗(yàn)室工作17個(gè)小時(shí),除了整天打交道的蛋白結(jié)構(gòu),她對(duì)科研工作以外的事情幾乎沒有什么了解。?
然而——
和她相識(shí)了8年的導(dǎo)師、上海科技大學(xué)iHuman研究所副所長(zhǎng)劉志杰教授說,在她瘦弱的身形下,內(nèi)心非常豐富,充滿著力量,她的基因里從來就沒有放棄!盡管比較內(nèi)向,但如果講的是感興趣的科研話題,她會(huì)有表達(dá)的欲望,雖然聲調(diào)不高,卻顯得非常自信。?
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▲華甜(右)和導(dǎo)師、iHuman研究所執(zhí)行所長(zhǎng)劉志杰。(受訪者供圖)
她對(duì)身邊的世界了解不多,卻心懷天下。眼下,她打算放棄出國(guó),留在學(xué)校做藥物研發(fā),因?yàn)榻獬颊卟⊥淳褪撬顦闼氐睦硐搿?/span>
?這是一個(gè)不簡(jiǎn)單的女孩!
不到3個(gè)月

展現(xiàn)出科研稟賦?

華甜的科研之路始于一封電子郵件。那是2009年的一天,當(dāng)時(shí)還在中科院生物物理研究所工作的劉志杰收到一封電子郵件,是在北京科技大學(xué)念大三的華甜寫來的,她想到實(shí)驗(yàn)室來學(xué)習(xí)。劉志杰有點(diǎn)驚訝,一般只有大四的學(xué)生做畢業(yè)設(shè)計(jì)時(shí)才會(huì)想到實(shí)驗(yàn)室去。
原來,學(xué)習(xí)生物的華甜在大二的時(shí)候就開始做一些實(shí)驗(yàn),后來在網(wǎng)上看到劉志杰發(fā)表的天然免疫蛋白研究文章,對(duì)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)倍感興趣。她幾乎沒有什么猶豫,就發(fā)送了這封郵件。哪里來的勇氣?“還是出于對(duì)科研的熱愛吧!”
劉志杰決定留下華甜,很快他就知道自己做出了一個(gè)正確選擇。即使是碩士研究生,一般也要半年以后才可能獨(dú)立做課題,而華甜用了不到3個(gè)月,就展現(xiàn)出了她在實(shí)驗(yàn)室不一般的科研稟賦。白天學(xué)校有課,她就每個(gè)晚上和雙休日來實(shí)驗(yàn)室,樂此不疲。就這樣,本科畢業(yè)時(shí),華甜就在老牌權(quán)威的《生物化學(xué)雜志》發(fā)表了一篇文章。
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iHuman研究團(tuán)隊(duì)部分成員合影。從左至右:濮夢(mèng)辰,吳屹然,劉志杰,華甜,雷蒙德·斯蒂文斯, 曲露,丁康
困難

超出了所有人的想象?

這種韌勁,在后來的歲月里,被華甜發(fā)揮到了極致。每天早上7點(diǎn)多到實(shí)驗(yàn)室,晚上12點(diǎn)之后離開,如此苦行僧般的作息。
麻作為藥物使用已有幾千年歷史,大麻素受體是治療疼痛、炎癥、肥胖癥以及藥物濫用的潛在藥物靶點(diǎn)。但長(zhǎng)期以來,人們對(duì)于大麻素受體到底長(zhǎng)什么樣子不甚清楚,以其為靶點(diǎn)的新藥研發(fā)項(xiàng)目均因嚴(yán)重的副作用被終止。獲得大麻素受體的三維精細(xì)結(jié)構(gòu),成為一道必須要跨過去的“檻”。在過去10多年中,國(guó)際上眾多科研機(jī)構(gòu)的努力均以失敗告終,人們甚至懷疑,用目前的研究方法根本就解不出大麻素受體的結(jié)構(gòu)。
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人源大麻素受體(CB1)與拮抗劑復(fù)合物的結(jié)構(gòu)展示圖。
目前解析蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的主要方法之一是X射線晶體衍射法,這個(gè)過程就像給蛋白質(zhì)分子拍攝超高清晰度的3D照片。但大麻素受體的構(gòu)象很不穩(wěn)定,非?!盎顫姾脛?dòng)”。當(dāng)華甜好不容易拿到第一個(gè)蛋白質(zhì)晶體,時(shí)間已經(jīng)過去了一年多。但由于蛋白質(zhì)晶體堆積得不好,無法進(jìn)行衍射,這就意味著之前所有的努力都白費(fèi)了,必須從頭開始。困難,超出了研究團(tuán)隊(duì)所有人的想象。
華甜很少在自己的微信朋友圈里發(fā)聲音,解放日?qǐng)?bào)·上觀新聞?dòng)浾邚乃秊閿?shù)不多的幾條留言中,還是感受到了她在做這個(gè)課題時(shí)承受的巨大壓力。
“never give up(永不放棄)!相信所有事情通過努力最終都會(huì)華苦為甜!(備注:此處她特意用了華,一語(yǔ)雙關(guān))“那些沒有徹底擊倒你的東西只會(huì)讓你變得更加強(qiáng)大?!边@是她在課題開始第一年里,給自己鼓勁。
“只要還有一絲希望,就不要產(chǎn)生放棄的念頭。挫折與失敗,也許是成長(zhǎng)道路上最寶貴的財(cái)富。時(shí)常提醒自己不能被它們打敗,一蹶不振,只能擦干眼淚,繼續(xù)向前。這是她在朋友圈里寫下的最長(zhǎng)的一段文字,日期顯示為2014年9月11日。劉志杰教授說,從2014年下半年到2015年年底,長(zhǎng)達(dá)一年半時(shí)間,這個(gè)課題幾乎沒有任何進(jìn)展。身為課題組長(zhǎng)的他,甚至也有了一絲懷疑,不知到底能否做出來。
華甜還在堅(jiān)持著。她告訴解放日?qǐng)?bào)·上觀新聞?dòng)浾?,其?shí)她很愛哭,有時(shí)心理壓力大,就自己躲起來哭??尥炅耍秃檬芏嗔?。然而難題一直還在?!皢栴}的根源到底在哪?”“心里好亂,有點(diǎn)喘不過來氣……”她在追問自己,也在釋放自己。
最難的時(shí)候,是終于拿到了生長(zhǎng)得比較好的蛋白質(zhì)晶體,卻依然沒有一顆晶體有好的衍射結(jié)果?!斑€是沒有辦法接受……”這是她在2015年4月24日寫下的,當(dāng)時(shí)她抱了很大的希望,也就感到特別絕望。2015年國(guó)慶,她回家參加哥哥的婚禮,在機(jī)場(chǎng)得知晶體衍射結(jié)果還是不好,一個(gè)人大哭了一場(chǎng),再帶著笑容出現(xiàn)在婚禮上。
盡管有時(shí)候她也懷疑自己是不是適合做科研。不過,更多時(shí)候,她對(duì)這個(gè)課題有一種固執(zhí)的堅(jiān)持,總在想是不是還有一種可能性沒有嘗試。三年里,她一共做了近500種克隆,篩選了100多個(gè)小分子拮抗劑。
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就在全世界相關(guān)實(shí)驗(yàn)室都想第一個(gè)解析出CB1結(jié)構(gòu)之時(shí),2017年10月這支聯(lián)合科研團(tuán)隊(duì)成功解析了大麻素受體與小分子拮抗劑復(fù)合物的晶體結(jié)構(gòu),分辨率達(dá)到2.8埃(1埃 = 10的負(fù)10次方米)。

放棄出國(guó)做博士后

留校做藥物研發(fā)

盡管看上去柔弱,華甜卻是一個(gè)非常有主見的人。
她決定博士畢業(yè)延期一年,因?yàn)樗X得這個(gè)課題還沒有結(jié)束——大麻素受體與小分子激動(dòng)劑結(jié)合在一起,又會(huì)是怎樣的結(jié)構(gòu)呢?如果能夠解析出來,對(duì)于炎癥和疼痛等藥物研發(fā)都將帶來新的思路。他們的論文去年10月在國(guó)際頂尖學(xué)術(shù)期刊《細(xì)胞》發(fā)表后一個(gè)月,國(guó)外一個(gè)科研團(tuán)隊(duì)也發(fā)表了相關(guān)論文,大家又重新站在了新的起跑線上。
“這就像列車剛提速,卻要停下來。”劉志杰教授說,他告訴華甜隨時(shí)都可以畢業(yè)。但華甜主動(dòng)提出,想繼續(xù)把這個(gè)課題做完。還來不及細(xì)細(xì)品味成功的喜悅,她又投入了新的戰(zhàn)斗。除了春節(jié)回了趟家,劉志杰和華甜默契地在大年初五就回到了實(shí)驗(yàn)室。
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華甜在實(shí)驗(yàn)室
小分子激動(dòng)劑相比拮抗劑,能量更高,構(gòu)像更不穩(wěn)定。“年輕的時(shí)候就要努力奮斗?!比A甜還是淡淡的語(yǔ)氣。她依然每天在實(shí)驗(yàn)室工作17個(gè)小時(shí),沒有時(shí)間看電視劇,也沒有時(shí)間約會(huì)。有時(shí)實(shí)在覺得累了,她會(huì)睡上整整一天,第二天又精神抖擻地出現(xiàn)在實(shí)驗(yàn)室。
這一次,他們讓別的科研團(tuán)隊(duì)再次抱憾。他們成功解析了大麻素受體與激動(dòng)劑復(fù)合物的三維精細(xì)結(jié)構(gòu),2017年7月6日凌晨該項(xiàng)成果在國(guó)際頂尖學(xué)術(shù)期刊《自然》發(fā)表,并作為重點(diǎn)文章推介。同一個(gè)科研團(tuán)隊(duì)關(guān)于同一個(gè)蛋白的解析,先后在《細(xì)胞》《自然》上發(fā)表,也是絕無僅有的。
那時(shí),再過幾天就是華甜的29歲生日,而立之年的她做出了另一個(gè)選擇——放棄出國(guó)做博士后,留校做藥物研發(fā)。

一畢業(yè)

被學(xué)校破格聘為副研究員

“華甜不但聰明,而且永遠(yuǎn)是最勤奮的?!眲⒅窘苷f,當(dāng)年為了挖掘華甜的潛力,他特地把國(guó)際上G蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)研究的泰斗級(jí)人物雷蒙德·斯蒂文斯“壓箱底”的難題交給了她,這個(gè)課題曾經(jīng)難倒過斯蒂文斯在美國(guó)斯克里普斯研究所的數(shù)位博士和博士后。
沒想到,華甜在攻讀博士期間,只用三年多就解開了難題,一年內(nèi)接連在《細(xì)胞》《自然》雜志發(fā)表兩篇論文。
“你的夢(mèng)想是什么?”
“我想把研究成果轉(zhuǎn)化成新藥,實(shí)實(shí)在在地造福人類?!?/span>
在與華甜進(jìn)行了一次長(zhǎng)談后,劉志杰破格將華甜提升為副研究員,正是為了讓她能更充分地利用iHuman研究所的資源,盡快獨(dú)立開展轉(zhuǎn)化研究。
或許有人會(huì)認(rèn)為,華甜的成功還是靠論文,如果沒有這幾篇發(fā)在高影響因子學(xué)術(shù)期刊上的文章,也不會(huì)有連跳兩級(jí)的破格機(jī)會(huì)。
可劉志杰卻不這么認(rèn)為——即使華甜為課題耗時(shí)五年而無果,只要國(guó)際同行認(rèn)可并看好她的科研能力,學(xué)校也會(huì)給予一定的肯定。
華甜覺得,來到上科大、遇見導(dǎo)師劉志杰是自己的幸運(yùn)。
一輩子很長(zhǎng)也很短,一種新藥從實(shí)驗(yàn)室走向市場(chǎng),還有很長(zhǎng)的路需要走。她現(xiàn)在只想繼續(xù)往前奔跑,不管前方是順風(fēng),還是逆風(fēng)。
華甜部分代表性論文(*第一作者,#通訊作者)
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2.?Li, Xiaoting*; Hua, Tian; Vemuri, Kiran; Ho, Jo-Hao; Wu, Yiran; Wu, Lijie; Popov, Petr; Benchama, Othman; Zvonok, Nikolai; Locke, K’ara; Qu, Lu; Han, Gye Won; Iyer, Malliga R.; Cinar, Resat; Coffey, Nathan J.; Wang, Jingjing; Wu, Meng; Katritch, Vsevolod; Zhao, Suwen; Kunos, George; Bohn, Laura M.; Makriyannis, Alexandros; Stevens, Raymond C.; Liu, Zhi-Jie#.Crystal Structure of the Human Cannabinoid Receptor CB2.CELL. 24 Jan 2019. 176(3):459-+.
3.?Hua, Tian*; Vemuri, Kiran; Nikas, Spyros P.; Laprairie, Robert B.; Wu, Yiran; Qu, Lu; Pu, Mengchen; Korde, Anisha; Jiang, Shan; Ho, Jo-Hao; Han, Gye Won; Ding, Kang; Li, Xuanxuan; Liu, Haiguang; Hanson, Michael A.; Zhao, Suwen#; Bohn, Laura M.#; Makriyannis, Alexandros#; Stevens, Raymond C.; Liu, Zhi-Jie#.Crystal structures of agonist-bound human cannabinoid receptor CB1.NATURE. 27 Jul 2017. 547(7664):468-+.
4.?Hua, Tian#*; Li, Xiaoting; Wu, Lijie; Iliopoulos-Tsoutsouvas, Christos; Wang, Yuxia; Wu, Meng; Shen, Ling; Johnston, Christina A.; Nikas, Spyros P.; Song, Feng; Song, Xiyong; Yuan, Shuguang; Sun, Qianqian; Wu, Yiran; Jiang, Shan; Grim, Travis W.; Benchama, Othman; Stahl, Edward L.; Zvonok, Nikolai; Zhao, Suwen; Bohn, Laura M.; Makriyannis, Alexandros; Liu, Zhi-Jie#.Activation and Signaling Mechanism Revealed by Cannabinoid Receptor-G(i) Complex Structures.CELL. 20 Feb 2020. 180(4):655-+.
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論文鏈接:
https://www.science.org/doi/10.1126/science.abo1633

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