弱碳-金屬鍵結(jié)合碳-碳鍵的動(dòng)力學(xué)惰性，使得金屬催化的碳-碳鍵活化，具有很高的挑戰(zhàn)性。目前，大多數(shù)報(bào)道的C-C鍵激活方法，涉及小環(huán)的應(yīng)變釋放裂解，以彌補(bǔ)與C-C鍵裂解相關(guān)的不利動(dòng)力學(xué)和熱力學(xué)損失。
近日，來(lái)自瑞士洛桑理工學(xué)院的Jieping Zhu等研究者，報(bào)道了在溫和條件下，C-C鍵和C-Pd (IV)鍵的1,2位交換(異向重排)，可通過(guò)立體定向的方式實(shí)現(xiàn)，從而獲得季碳-鈀鍵。相關(guān)論文以題為“C–C bond activation enabled by dyotropic rearrangement of Pd(IV) species”于2021年05月24日發(fā)表在Nature Chemistry上。
1. 以這種重排為關(guān)鍵步驟，研究者開(kāi)發(fā)了一種，與藥物相關(guān)的氟化環(huán)戊烷的對(duì)映選擇性合成。
2. 在反應(yīng)設(shè)計(jì)中實(shí)現(xiàn)基于Pd的異向重排，可以為開(kāi)發(fā)Pd-催化的轉(zhuǎn)化，提供一個(gè)新工具。
異向重排(Dyotropic rearrangements)，是Reetz在1972年提出的一個(gè)術(shù)語(yǔ)，是指兩個(gè)σ鍵同時(shí)在分子內(nèi)遷移的一類周環(huán)價(jià)電子異構(gòu)化反應(yīng)。目前已知涉及金屬的異向重排，其中大多數(shù)是化學(xué)計(jì)量的，在金屬中，碳-金屬鍵作為固定支架，如圖1a所示。在有機(jī)合成中，目前已經(jīng)很好地建立和開(kāi)發(fā)了，通過(guò)β-氫化物的消除和重新插入的1,2-Pd轉(zhuǎn)變。另一方面，1,2-Pd遷移和Wagner Meerwein重排，表明Pd為離去基也有所報(bào)道。
然而，1,2-烷基(芳基)/Pd異向重排，作為一種可行的機(jī)制途徑，還沒(méi)有被廣泛接受。如圖1b所示，研究者認(rèn)為這種轉(zhuǎn)化的實(shí)現(xiàn)，具有很高的合成價(jià)值，因?yàn)樗砹艘环N概念上前所未有的C-C鍵活化方法。事實(shí)上，該過(guò)程打破了未激活的C-C σ鍵，同時(shí)形成一個(gè)新的C-C σ鍵和一個(gè)新的C-Pd鍵，為隨后的功能化做好準(zhǔn)備(圖1b)。需要注意的是，該反應(yīng)的機(jī)理圖，與syn-β-碳消除/碳鈀化序列，完全不同(圖1c)。
目前，已有研究者對(duì)鈀催化涉及Pd(IV)中間體的烯烴對(duì)映選擇性1,2-和1,1-芳基氟化反應(yīng)的報(bào)道。此外，將碳鈀化與鈀行走策略相結(jié)合，研究者還發(fā)展了鉻的1,3芳基氟化。但由于生成四級(jí)C(sp3)-Pd的困難，所有這些方法都生成了含C-F的三級(jí)立體中心。
在此，研究者假設(shè)1,2-芳基(烷基)/Pd異向重排的多米諾骨化過(guò)程，可能是形成四級(jí)C(sp3)-Pd物種的有趣途徑，從而形成四級(jí)的C-F立體中心。為此，研究者設(shè)計(jì)了一個(gè)具有這一關(guān)鍵基元反應(yīng)特征的反應(yīng)序列，如圖1d所示。1與原位生成的ArPdX(X，離子配體)的酰胺基芳基鈀化反應(yīng)，將產(chǎn)生中間體A，隨后該中間體A可以通過(guò)β-氫化物消除和重新插入序列異構(gòu)化為B。Pd與B中的酰胺基團(tuán)之間的五元螯合物的形成，為Pd行走過(guò)程提供了驅(qū)動(dòng)力。Pd(II)物種B氧化為Pd(IV)物種C，然后發(fā)生異向重排，得到D, D可以作為η3絡(luò)合物E存在。Pd配合物D經(jīng)C-F鍵合還原消除后，生成產(chǎn)物2。
由于C-C鍵激活對(duì)映選擇性，構(gòu)建C-F鍵仍然未知，研究者選擇了一個(gè)F+供體作為氧化劑和氟供體，進(jìn)行最后的還原消除步驟。在整個(gè)催化過(guò)程中，碳鈀化與C(sp3)-H以及C-C鍵的活化，將產(chǎn)生三個(gè)立體中心，其中包括一個(gè)來(lái)自前手性底物的四元C-F鍵。由于Pd在循環(huán)體系中的行走和協(xié)同異向重排，具有較高的立體選擇性，因此，如果初始碳鈀化有效地定向，整個(gè)序列將具有非對(duì)映選擇性。
反應(yīng)開(kāi)發(fā)
為了簡(jiǎn)化設(shè)計(jì)的序列，以下是競(jìng)爭(zhēng)反應(yīng)：(1)中間體A和B被β-氫化物清除為烯烴5(Heck反應(yīng))；(2)中間體A和Pd(II)被過(guò)早氧化；(3)C(sp3)-F被還原為1,3-氟芳基化產(chǎn)物6。經(jīng)過(guò)大量的實(shí)驗(yàn)，研究者發(fā)現(xiàn)了前手性環(huán)戊烯1a(R=R1=Ph)與3-甲氧基苯基硼酸(3a)的反應(yīng)，二氯乙烷(DCE)中選擇氟(4)在Pd(OAc)2和4,4-二叔丁基-2,2-聯(lián)吡啶(L1)催化量的存在下，確實(shí)獲得了70%的預(yù)期產(chǎn)物(±)-2a作為單一非對(duì)映體。
在考察了手性配體、鈀源、堿、溶劑、添加劑和F+源等各種反應(yīng)參數(shù)后，在Pd(AdCO2)2(10 mol%)，pyrox配體L2(12 mol%)， Na2CO3(3.0等量)和AdCO2H(1.0等量)存在的條件下，最佳條件應(yīng)是在50℃下加熱1a, 3a和4的DCE溶液。在此條件下，化合物2a的產(chǎn)率為70%，產(chǎn)率為92%(表1)。同時(shí)，研究者注意到，使用體積大的1-羧酸金剛烷(AdCOO–)，作為Pd(II)反離子對(duì)保證2a的產(chǎn)率很重要。以Pd(OAc)2為預(yù)催化劑，在其他標(biāo)準(zhǔn)條件下，進(jìn)行相同的反應(yīng)，得到的2a的反應(yīng)收率相似，但產(chǎn)率明顯降低。
在優(yōu)化條件下，研究者考察了雙芳基氟化反應(yīng)的底物范圍(表1)。芳基硼酸既具有供電子基團(tuán)，又具有吸電子基團(tuán)，無(wú)論其位置如何，都能有效地參與反應(yīng)，得到所需的產(chǎn)物(表1, 2a-m)。用X射線晶體分析法表明，含甲氧基、酮、酯、內(nèi)酯、氰基和鹵素(F、Cl、Br)的官能團(tuán)耐受性良好，萘也很容易被引入產(chǎn)品(2f)中。異苯芴酮衍生物硼酸等雜環(huán)化合物參與了反應(yīng)，得到了2m, e.e.為92%，收率為51%。然而，富電子的吲哚和苯并呋喃與反應(yīng)條件不相容，可能是由于它們干擾了親電子的選擇氟試劑。
表1 環(huán)戊烯對(duì)映選擇性遠(yuǎn)端芳基氟化的范圍
由功能化苯胺衍生的酰胺也符合反應(yīng)條件(表1,2n-r)，盡管2-甲基苯胺衍生的酰胺，提供了還原的對(duì)映體過(guò)剩的產(chǎn)物(2p)。與預(yù)期的一樣，遷移基團(tuán)對(duì)反應(yīng)結(jié)果產(chǎn)生了顯著的影響，尤其是對(duì)產(chǎn)物的產(chǎn)率(表1,2s-z)。
將化合物6s、6y和6z分別在2s、2y和2z的反應(yīng)中，分離得到并進(jìn)行了充分的表征(圖2a)。從同一反應(yīng)中，分離2s和6s，具有重要的立體化學(xué)和機(jī)理意義。兩種途徑，即Pd(IV)物種C的還原消除(圖2b，路徑a)和氟化物在Cβ的區(qū)域選擇性開(kāi)環(huán)(圖2b，路徑b)，可以導(dǎo)致副產(chǎn)物6s的生成。
苯基遷移的產(chǎn)物2a的產(chǎn)率，比涉及4-甲氧基苯基遷移的產(chǎn)物2s的產(chǎn)率高，與這些化合物的形成過(guò)程中所涉及到的苯氧中間體的觀點(diǎn)是相反的?？偟膩?lái)說(shuō)，研究者認(rèn)為C通過(guò)過(guò)渡態(tài)G向D的I-型異向重排更合理(圖2b，路徑C)。π電子云參與了苯氧的形成，而C-C(sp2) σ鍵參與了協(xié)同異向重排。
圖3. 關(guān)鍵反應(yīng)中間體的結(jié)構(gòu)表征
幸運(yùn)的是，研究者可以在Pd(OAc)2和配體L1存在的情況下，通過(guò)1a與芳基硼酸3反應(yīng)，分離出兩個(gè)Pd(II)配合物(±)-7a和(±)-7b(圖3a)，兩種配合物均具有足夠的穩(wěn)定性。在DCE中，在Selectfluor和Na2CO3存在下，在50℃下加熱(±)-7a溶液，得到(±)-2l和(±)-6l的產(chǎn)率，分別為38和21%(圖3b)。用19F核磁共振波譜法監(jiān)測(cè)反應(yīng)過(guò)程，未能觀察到PdF(IV)+ 8a或9a物質(zhì)或PdF(II)配合物的形成。
然而，反應(yīng)混合物的高分辨質(zhì)譜(HRMS)分析(電噴霧電離/四級(jí)桿飛行時(shí)間(ESI/QTOF))，檢測(cè)到PdF(IV)+中間8a或9a的存在。這些結(jié)果表明，Pd(IV)+的異向重排和還原消除都是動(dòng)力學(xué)上的快速過(guò)程。這是不尋常的，因?yàn)橥ǔＨ蝿?wù)C-F還原消除是勉強(qiáng)的。研究者推斷Pd(IV)中間體的SN2置換，在他們的條件下不起作用，五配位Pd(IV)+物種8a和9a形成的還原C-F鍵，分別解釋了產(chǎn)物6l和2l的形成。
然而，在不改變Pd氧化態(tài)的情況下，7a直接親電氟化6l的機(jī)理，尚不能消除。在Pd(OAc)2和配體L1存在下，通過(guò)監(jiān)測(cè)1a與4-乙酰苯基硼酸和Selectfluor的反應(yīng)，還觀察到了(±)-7a的形成和積累，表明Pd(II)配合物7a氧化為Pd(IV)+物種8a，可能是限制反轉(zhuǎn)的步驟。Pd(II)緩慢氧化為Pd(IV)是很重要的，因?yàn)樗苊饬薖d(II)中間體A的過(guò)早氧化(與圖1d相比)，而過(guò)早氧化可能導(dǎo)致1,2-芳基氟化產(chǎn)物的形成。
為了進(jìn)一步探索反應(yīng)機(jī)理，研究者用PhICl2、Ce(SO4)2或[Cp2Fe]PF6對(duì)Pd配合物7a進(jìn)行了處理，這三種氧化劑是已知的單電子轉(zhuǎn)移(SET)氧化劑。如圖3c所示，在這些條件下，盡管產(chǎn)率低到適中，但反應(yīng)過(guò)程被改變，得到了5l烯烴。在這些SET條件下，沒(méi)有觀察到由異向重排產(chǎn)生的產(chǎn)物。這些結(jié)果提供了，在研究者的標(biāo)準(zhǔn)條件下，Pd(III)物種可能不參與反應(yīng)的間接證據(jù)。
正如研究者在底物范圍探索中指出的，富電子的吲哚-3-基硼酸，是目前反應(yīng)的一個(gè)較差底物。在先前建立的條件下，確實(shí)獲得了所期望的產(chǎn)品11，但產(chǎn)量很低。
通過(guò)對(duì)反應(yīng)條件和反應(yīng)物的化學(xué)計(jì)量學(xué)進(jìn)行簡(jiǎn)單的考察，結(jié)果表明：摩爾比1a/10/4 = 1:1.3:1.5, Pd(OAc)2 (10 mol%)，L2(12 mol%)，DCE, 50℃，氬氣氣氛，結(jié)果表明，11a-d是最佳化合物，產(chǎn)量高，對(duì)映體過(guò)剩(表2)。
表2 選擇氟存在下Pd催化炔烴與烯烴的環(huán)化交叉偶聯(lián)
綜上所述，研究者證明了1,2-芳基(烷基)/Pd異向重排的可行性。通過(guò)將這種基元反應(yīng)與對(duì)映選擇性碳鈀化和鈀行走過(guò)程結(jié)合，將前手性環(huán)戊烯轉(zhuǎn)化為手性環(huán)戊烷，并以高度非對(duì)映選擇性和對(duì)映選擇性的方式同時(shí)生成三個(gè)立體中心，包括一個(gè)C-F四級(jí)中心。在此，Pd配合物的異向重排，可以為C-C鍵激活領(lǐng)域提供一個(gè)新的維度，這是傳統(tǒng)方法難以實(shí)現(xiàn)的。
Cao, J., Wu, H., Wang, Q.?et al.?C–C bond activation enabled by dyotropic rearrangement of Pd(IV) species.?Nat. Chem.?(2021). https://doi.org/10.1038/s41557-021-00698-y
https://www.nature.com/articles/s41557-021-00698-y#citeas
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