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氯胺酮，是N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體的非競爭性通道阻滯劑。單次亞麻醉劑量的氯胺酮，在對(duì)其他抗抑郁藥物有耐藥性的患者中產(chǎn)生快速(數(shù)小時(shí)內(nèi))和持久的抗抑郁效果。氯胺酮是S-和R-氯胺酮對(duì)映體的外消旋混合物，其中S-氯胺酮異構(gòu)體是更有效的抗抑郁劑。

在此，來自中國科學(xué)院大學(xué)&中國科學(xué)院上海藥物研究所的羅成&中國科學(xué)院大學(xué)&中國科學(xué)院腦科學(xué)與智能技術(shù)卓越中心神經(jīng)科學(xué)研究所的竺淑佳等研究者，描述了人GluN1-GluN2A和GluN1-GluN2B受體與S-氯胺酮、甘氨酸和谷氨酸復(fù)合物的冷凍電子顯微鏡結(jié)構(gòu)。相關(guān)論文以題為“Structural basis of ketamine action on human NMDA receptors”于2021年07月28日發(fā)表在Nature上。

NMDA受體是谷氨酸門控鈣滲透離子通道，在突觸傳遞和可塑性中具有關(guān)鍵作用，對(duì)學(xué)習(xí)和記憶至關(guān)重要。功能性NMDA受體通常形成異四聚體復(fù)合物，由兩個(gè)甘氨酸結(jié)合的GluN1亞基和兩個(gè)谷氨酸結(jié)合的GluN2 (2A-2D)亞基組成。先前的研究表明，在體外，NMDA受體需要截?cái)郍luN1和GluN2亞基的C端結(jié)構(gòu)域(CTDs)才能保持耐熱性。

在此，為了捕獲氯胺酮結(jié)合狀態(tài)下的NMDA受體，研究者將純化的蛋白與甘氨酸和谷氨酸(各1 mM)在S-氯胺酮(5 mM)的存在下預(yù)孵育，S-氯胺酮的效力是R-氯胺酮的3-5倍。接下來，將蛋白質(zhì)玻璃化，并使用冷凍電鏡收集結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)集。在數(shù)據(jù)處理過程中沒有應(yīng)用對(duì)稱性。最終的3D優(yōu)化得到了GluN1 GluN2A和GluN1 GluN2B受體在名義上全局分辨率分別為3.5 ?和4.0 ?時(shí)的密度圖(圖1a, b等)。與之前報(bào)道的結(jié)構(gòu)一致，人類GluN1-GluN2A和GluN1-GluN2B受體采用了典型的異四聚體結(jié)構(gòu)，具有胞外N-端結(jié)構(gòu)域(NTDs)和配體結(jié)合結(jié)構(gòu)域(LBDs)，以及脂質(zhì)雙分子層中嵌入的跨膜結(jié)構(gòu)域(TMD)(圖1a, b)。GluN1-GluN2A受體的冷凍電鏡圖顯示了甘氨酸和谷氨酸激動(dòng)劑的EM密度。整個(gè)細(xì)胞外區(qū)域的EM密度分辨率超過了3?，允許大部分氨基酸在NTDs、LBD和NTD LBD連接物以及糖基化修飾中放置。然而，GluN1-GluN2A受體TMD的總密度沒有很好地解決，可能是因?yàn)镚luN1-GluN2A受體的快速通道動(dòng)力學(xué)相關(guān)的動(dòng)態(tài)構(gòu)象變化。相比之下，GluN1-GluN2B受體的TMD密度分辨率高得多，可以將大部分殘基擬合到密度圖中(圖1e)。分子動(dòng)力學(xué)模擬表明，S-氯胺酮在結(jié)合袋內(nèi)兩個(gè)不同的位置移動(dòng)。GluN2A上的兩個(gè)氨基酸-leucine 642(與GluN2B上的leucine 643同源)和GluN1上的天冬酰胺616，確定為與氯胺酮形成疏水和氫鍵相互作用的關(guān)鍵殘基，這些殘基的突變降低了氯胺酮阻斷NMDA受體通道活性的能力。

中科院上海藥物研究所2021年第5篇Nature：冷凍電鏡再登頂刊！

圖1. 人GluN1-GluN2A和GluN1-GluN2B NMDA受體的S-氯胺酮結(jié)合冷凍電鏡結(jié)構(gòu)

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圖2. GluN1-GluN2A受體的S-氯胺酮結(jié)合TMD的MD模擬

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圖3. 氯胺酮抑制GluN1-GluN2A和GluN1-GluN2B NMDA受體的機(jī)制

綜上所述，這些發(fā)現(xiàn)從結(jié)構(gòu)上揭示了氯胺酮是如何與人類NMDA受體結(jié)合并起作用的，并為未來基于氯胺酮的抗抑郁藥物的開發(fā)鋪平了道路。

文獻(xiàn)信息

Zhang, Y., Ye, F., Zhang, T.?et al.?Structural basis of ketamine action on human NMDA receptors.?Nature?(2021). https://doi.org/10.1038/s41586-021-03769-9

原文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41586-021-03769-9#citeas

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