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盡管富含對映體的醇在藥物化學(xué)、全合成和材料科學(xué)中很重要，但高效和選擇性地構(gòu)建具有兩個連續(xù)立體中心的對映體富集醇仍然具有重大挑戰(zhàn)。

在此，中國科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所施世良研究員等人通過將對映收斂、鎳催化的有機(jī)硼酸鹽添加到外消旋、非活化的酮體中來制備它們。具體來說，作者通過芳基和烯基親核試劑的動態(tài)動力學(xué)不對稱加成，一步制備了幾類重要的α，β手性叔醇，其具有高水平的非對映和對映選擇性。

作者應(yīng)用該方案來提升幾種普羅芬藥物并快速合成生物學(xué)相關(guān)分子，期望這種鎳催化的無堿酮外消旋過程成為發(fā)展動態(tài)動力學(xué)過程的廣泛策略。

相關(guān)論文以“Dynamic kinetic asymmetric arylation and alkenylation of ketones”為題發(fā)表在Science。

開發(fā)同時控制連續(xù)立體中心的通用立體選擇方法，對于有效發(fā)現(xiàn)和制造新藥至關(guān)重要。其中，富含對映體的醇構(gòu)成一類重要的化合物，存在于無數(shù)的藥劑和生物活性天然產(chǎn)物中。將有機(jī)金屬親核試劑或氫化物試劑不對稱添加到羰基中的各種方案，使得能夠高效和立體選擇性地合成具有單個立體中心的醇。

然而，制備具有兩個相鄰立體中心的醇的有效方法仍然相對不發(fā)達(dá)。盡管這種結(jié)構(gòu)經(jīng)常存在于生物活性分子和藥物中，但從簡單且易于獲得的前體到α和β位置具有立體中心的手性叔醇的合成方法很少見（圖1A）。

一般情況下，合成α，β-手性叔醇的典型方法是對映體α-立體酮的非對映選擇性親核加成（圖1B）。然而，這些前體難以制備，并且在羰基加成反應(yīng)期間或儲存期間可能遭受外消旋化。

此外，為了獲得合理水平的非對映選擇性，需要在低溫條件下使用高度堿性和親核的有機(jī)金屬試劑（例如，Mg或Li）進(jìn)行反應(yīng)，這限制了相容底物和官能團(tuán)的類型。在這種情況下，更理想的是使用現(xiàn)成的外消旋酮和空氣和水分穩(wěn)定的親核試劑，以對映收斂方式構(gòu)建立體定義的α，β-立體叔醇（圖1C）。

圖1. 生物活性叔醇，通過傳統(tǒng)的非對映選擇性加成法合成，以及本工作提出的合成策略

在實(shí)現(xiàn)具有連續(xù)立體中心的叔醇對映收斂合成的一般方法中，通過添加空氣和水分穩(wěn)定的有機(jī)硼酸試劑，對外消旋α手性酮的動態(tài)動力學(xué)不對稱轉(zhuǎn)化（DyKAT）提供了一種高效的解決方案。

一般來說，要實(shí)現(xiàn)選擇性和高效的DyKAT，第一個先決條件是底物外消旋化必須快速。

第二個先決條件：手性催化劑與底物的一種對映異構(gòu)體的反應(yīng)必須具有高立體選擇性，并且速率明顯高于另一種對映異構(gòu)體。

因此，原則上，DyKAT工藝的最大理論產(chǎn)率為100%，優(yōu)于基于動力學(xué)或經(jīng)典分辨率的工藝，產(chǎn)量限制為50%。相比之下，動態(tài)動力學(xué)不對稱酮添加以提供具有相鄰立體中心的手性叔醇的探索較少，用于手性叔醇的一般合成的非活化酮的動態(tài)動力學(xué)不對稱添加仍未報道。

作者認(rèn)為開發(fā)一種獨(dú)特的外消旋反應(yīng)性范式，并使用非傳統(tǒng)的羰基活化模式和選擇手性配體將解決這些長期存在的關(guān)鍵挑戰(zhàn)。因此，作者開發(fā)了一系列C₂-對稱手性N-雜環(huán)卡賓（NHC），成功地將配體應(yīng)用于幾種具有挑戰(zhàn)性的不對稱轉(zhuǎn)化，包括高對映選擇性鎳催化酮與有機(jī)硼酸鹽的芳基化。

基于關(guān)鍵的初步發(fā)現(xiàn)，作者報告了硼酸酯對映收斂（包括芳基化和烯基化）到非活化酮中，以高非對映和對映選擇性和化學(xué)產(chǎn)率提供具有相鄰立體中心的對映富集叔醇。在一次制備過程中，能夠直接從現(xiàn)成且廉價的有機(jī)硼酸鹽和外消旋酮中制備多種重要的叔醇，這些化合物以前需要多步合成程序才能獲得。

圖2. 鎳催化a-芳基酮對映聚合芳基化的范圍

圖3. 鎳催化α-氨基或α-氧基酮的對映聚合芳基化的范圍

圖4. 鎳催化外消旋酮對映聚合烯基化的范圍

圖5. DyKAT芳基化在純烷基取代酮、合成加工和藥物修飾中的應(yīng)用

圖6. 控制實(shí)驗(yàn)和提出的催化循環(huán)

作者介紹

施世良，研究員?，博士畢業(yè)于東京大學(xué)，先后在東京大學(xué)和麻省理工學(xué)院開展博士后研究，于2016年起在中國科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所金屬有機(jī)化學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室擔(dān)任研究員。據(jù)統(tǒng)計，施世良研究員在Nature, Science, Nature Chemistry, J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed.等國際著名學(xué)術(shù)期刊發(fā)表研究論文二十余篇。2019年獲Thieme Chemistry Journals Award。目前承擔(dān)國家自然科學(xué)基金委面上項目和重大研究計劃培育項目，參與基金委重大項目和中國科學(xué)院戰(zhàn)略性先導(dǎo)科技專項（B類）等項目。

來源：https://www.chemhui.com/40089.html

文獻(xiàn)信息

Lin-Xin Ruan, Bo Sun, Jia-Ming Liu, Shi-Liang Shi*, Dynamic kinetic asymmetric arylation?and alkenylation of ketones, 2023, Science, https://www.science.org/doi/10.1126/science.ade0760#con1

原創(chuàng)文章，作者：Gloria，如若轉(zhuǎn)載，請注明來源華算科技，注明出處：http://www.xiubac.cn/index.php/2023/10/11/10f10ac738/

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