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前? 言

近日，復(fù)旦大學(xué)趙東元院士團(tuán)隊在J. Am. Chem. Soc.上以“Chiral Skeletons of Mesoporous Silica Nanospheres to Mitigate Alzheimer’s β-Amyloid Aggregation”為題介紹了介孔二氧化硅納米球的手性框架在減輕阿爾茨海默氏癥β淀粉樣蛋白聚集方面的最新進(jìn)展。

成果簡介

手性介孔二氧化硅（mSiO₂）納米材料在過去二十年中獲得了極大的關(guān)注，其大多數(shù)顯示出拓?fù)涮卣鞯穆菪Y(jié)構(gòu)。然而，對mSiO₂框架的分子尺度手性很少受到關(guān)注。

在此，復(fù)旦大學(xué)趙東元院士和董強(qiáng)教授報道了一種手性酰胺-凝膠定向合成策略，用于制備手性mSiO₂在硅酸鹽框架中具有分子尺度狀的手性納米球。結(jié)果表明，膠束與手性酰胺凝膠通過靜電相互作用進(jìn)行官能化，實現(xiàn)了分子構(gòu)型手性硅溶膠的生長。隨后的模塊化自組裝有利于樹枝狀大介孔二氧化硅納米球的形成，且同時具有二氧化硅框架的分子手性。

測試顯示，所制備的手性mSiO₂納米球顯示出豐富的大介孔（~10.1 nm），高孔體積（~1.8 cm³·g^-1），高表面積（~525 m²·g^-1），以及明顯的活性。手性從手性酰胺凝膠成功轉(zhuǎn)移到復(fù)合膠束，并進(jìn)一步轉(zhuǎn)移到基于模塊化自組裝的不對稱二氧化硅聚合物框架，使得最終產(chǎn)品中存在分子手性。

此外，手性mSiO₂框架在高溫煅燒（即使高達(dá)1000°C）后表現(xiàn)出良好的手性穩(wěn)定性，可使β淀粉樣蛋白（Aβ42）聚集形成下降高達(dá)79%，從而明顯減輕Aβ42誘導(dǎo)的人神經(jīng)母細(xì)胞瘤系SH-ST5Y細(xì)胞在體外的細(xì)胞毒性。這一發(fā)現(xiàn)也為構(gòu)建用于光學(xué)和生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用的納米材料中的分子手性構(gòu)型開辟了一條新途徑。

相關(guān)文章以“Chiral Skeletons of Mesoporous Silica Nanospheres to Mitigate Alzheimer’s β-Amyloid Aggregation”為題發(fā)表在J. Am. Chem. Soc.上。

研究背景

手性作為大多數(shù)生物分子的內(nèi)在特征，如氨基酸、核酸和蛋白質(zhì)的碳水化合物。近幾十年來，人們投入了相當(dāng)大的努力來開發(fā)具有手性的無機(jī)材料。其中，最簡單的方法是將手性有機(jī)元素作為摻雜劑或模板在無機(jī)系統(tǒng)中發(fā)揮作用。迄今為止，模板路線在生物礦化中普遍存在，用于生產(chǎn)各種手性有機(jī)凝膠的無機(jī)物，如螺旋納米管、納米纖維、納米帶和其他形狀的手性無機(jī)納米材料，這些手性無機(jī)納米材料有望成為立體化學(xué)和超分子化學(xué)的多相催化劑。

其中，介孔二氧化硅（mSiO₂）材料在工業(yè)催化、能源和生物醫(yī)學(xué)相關(guān)領(lǐng)域的許多領(lǐng)域無處不在，它們的孔隙率和介孔結(jié)構(gòu)的多樣性使其具有大表面積、可觸及的空隙和多尺度相互連接的多孔結(jié)構(gòu)。其手性是由表面活性劑模板溶膠-凝膠工藝的晶體結(jié)構(gòu)對稱性誘導(dǎo)的，由手性或非手性分子自組裝的特定膠束充當(dāng)結(jié)構(gòu)模板來引導(dǎo)螺旋通道。

值得注意的是，研究者通常專注于凝膠形成以精確設(shè)計孔的形態(tài)和結(jié)構(gòu)，而不是決定不對稱二氧化硅框架中手性的溶膠的化學(xué)狀態(tài)。因此，先前報道的二氧化硅納米材料的手性主要來自基于結(jié)構(gòu)對稱性的螺旋和手性腔，而不是來自不對稱二氧化硅框架。

圖文導(dǎo)讀

手性mSiO₂納米球的合成主要涉及三個步驟（圖1）。首先，使用標(biāo)準(zhǔn)交聯(lián)偶聯(lián)法（EDC/NHS）合成了純手性凝膠（AG），通過共價酰胺鍵將含氨基的四乙烯五胺（TEPA）固定在含羧基酒石酸（TA）上，并通過¹³C NMR、FT-IR和¹H NMR譜證實。同時，通過氫鍵相互作用形成AG-CTAB膠束，胺基與羧基締合的協(xié)同作用促進(jìn)烷氧基硅烷從單體TEOS水解成二氧化硅低聚物。然后，利用膠束為構(gòu)件，通過雙相自組裝的方法獲得了手性mSiO₂納米球。最后，手性mSiO₂納米球可以通過在700℃的空氣中煅燒以除去有機(jī)模板。

圖1. 利用設(shè)計的手性和NH₂-基團(tuán)作為有機(jī)?無機(jī)自組裝的載體，自組裝合成l-mSiO₂納米球示意圖。

同時，基于SEM圖像表征表明，由l-AG@CTAB復(fù)合表面活性劑模板制備的手性l-mSiO₂納米球呈均勻的球形，具有大的介孔。l-mSiO₂納米球幾乎是單分散的，平均粒徑為90nm。此外，透射電子顯微鏡（TEM）圖像顯示l-mSiO₂納米球具有徑向排列的中孔，直徑為~10 nm，與SEM圖像一致。根據(jù)圓二色性（CD）光譜（圖2f），在700°C煅燒去除有機(jī)復(fù)合模板后，用l-AG@CTAB表面活性劑模板制備l-mSiO₂，在200~360 nm的波長范圍內(nèi)表現(xiàn)出正手性光學(xué)標(biāo)志。

圖2.?l-mSiO₂納米球的形貌表征。

采用X射線光電子能譜（XPS）對l-mSiO₂納米球納米球進(jìn)行了研究，表明通過煅燒去除有機(jī)模板后，在l-mSiO₂納米球中存在Si、O、C和N元素。Si 2p XPS光譜驗證了二氧化硅框架域內(nèi)Si-N鍵的存在，N 1s XPS光譜也證明了Si-N鍵，可以推斷l-mSiO₂納米球由具有Si原子中心四面體Nx-Si-Oy框架的多重鍵構(gòu)型組成。

圖3.?l-mSiO₂納米球的XPS表征。

Aβ42的纖維化和沉積被認(rèn)為是AD的病理標(biāo)志，手性環(huán)境已被證明是選擇性靶向Aβ42中心不一致拉伸和調(diào)節(jié)Aβ42聚集抑制的關(guān)鍵問題。此外，大的開放樹枝狀中孔通道使Aβ42單體能夠快速從溶液傳質(zhì)到中孔內(nèi)部，從而防止淀粉樣蛋白聚集體在自組裝過程的初始階段成核。值得注意的是，共孵育6天后，Aβ42聚集體的β含量下降，這表明手性l-mSiO₂納米球可以有效地將Aβ42成熟原纖維重塑為具有較低β結(jié)構(gòu)的聚集物。

圖4.?熒光測定以研究手性l-mSiO₂納米球的抑制作用。

用人神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞系SH-SY5Y細(xì)胞進(jìn)行3-(4,5-二甲基-2-噻唑基)-2,5-二苯基四唑溴化物（MTT）測定，以評估不同Aβ42聚集體的細(xì)胞毒性。用預(yù)孵育的Aβ42聚集體處理SH-SY5Y細(xì)胞后，細(xì)胞活力降低至約80%，即使用顫動6天后收獲的預(yù)孵育Aβ42聚集體處理，也能將細(xì)胞活力挽救10%（圖5a，b），證明l-mSiO₂是對抗Aβ42聚集體細(xì)胞毒性的有效調(diào)節(jié)劑。

圖5.?l-mSiO₂納米球?qū)β42誘導(dǎo)的SH-SY5Y細(xì)胞毒性的抑制作用。

基于以上結(jié)果，l-mSiO₂納米球抑制Aβ42聚集能力可歸因于手性二氧化硅框架和樹枝狀開放介孔：（1）中心徑向開放孔使Aβ42具有豐富的手性納米球內(nèi)表面，有利于負(fù)載更多的Aβ42;（2）Aβ42的N端容易與兩種物種之間產(chǎn)生電荷吸引，在溶液中暴露少量的神經(jīng)毒性Aβ42低聚物，但局部肽濃度升高，通過在二氧化硅表面上來加速其成核;（3） l-mSiO₂特異性靶向Aβ42中心抑制β片結(jié)構(gòu)的形成，從而抑制原纖維的形成。

Li Xu, Min Guo, Chin-Te Hung, Xiao-Lei Shi, Yiwen Yuan, Xingmiao Zhang, Ren-Hua Jin, Wei Li, Qiang Dong,* Dongyuan Zhao*, Chiral Skeletons of Mesoporous Silica Nanospheres to Mitigate Alzheimer’s β-Amyloid Aggregation, J. Am. Chem. Soc., 2023. https://doi.org/10.1021/jacs.2c12214

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