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來源丨高分子科學(xué)前沿?小柯化學(xué)

北京時間2023年5月31日，美國Scripps研究所余金權(quán)團隊在Nature?期刊上發(fā)表了一篇題為“Transannular C–H Functionalization of Cycloalkane Carboxylic Acids”的研究成果。該研究通過新型配體設(shè)計實現(xiàn)了一系列環(huán)狀飽和脂肪酸的跨環(huán)芳基化反應(yīng)，高區(qū)域選擇性，立體選擇性地合成了功能多樣化的骨架結(jié)構(gòu)。

一個月不到連發(fā)Nature、Science！21篇NS！他說前十年選擇難度不大的課題，可能導(dǎo)致終身平庸

論文通訊作者是余金權(quán)；第一作者是康國偉、Daniel A. Strassfeld、盛濤。被稱為“C-H鍵活化領(lǐng)域第一人”、著名化學(xué)家余金權(quán)，目前已發(fā)表300多篇文章，其中10篇Nature，11篇Science，并獲得了2016年麥克阿瑟天才獎。

余金權(quán)也被很多人認為是當今距離諾貝爾化學(xué)獎最接近的華裔科學(xué)家。

對于青年學(xué)者，余金權(quán)強調(diào)投身科學(xué)，想象力重于記憶力。

“我記得自己讀書時，并不是一個好學(xué)生”?余金權(quán)曾自揭短板。他16歲來到上海，就讀于華東師范大學(xué)，后來在中國科學(xué)院上海有機化學(xué)研究所學(xué)習(xí)后出國留學(xué)。幾年前，他回母校華東師大訪問時，校長專門把當年他的成績單打印出來贈送給他：“沒我想象的那么差，但也只是過得去?！?strong style="outline: 0px; font-family: system-ui, -apple-system, BlinkMacSystemFont, 'Helvetica Neue', 'PingFang SC', 'Hiragino Sans GB', 'Microsoft YaHei UI', 'Microsoft YaHei', Arial, sans-serif; letter-spacing: 0.544px; white-space: normal; background-color: #ffffff;">科學(xué)家需要想象力，杰出的科學(xué)家都擁有非常獨特的思維方式，可以想到別人想象不到的東西，如果只是按部就班，那遲早會被人工智能所取代?？茖W(xué)需要否定規(guī)則、打破規(guī)則，做一些之前認為不能做的工作。

余金權(quán)還認為，前十年選擇難度不大的課題，可能導(dǎo)致終身平庸。

選擇課題是科研中最困難的一件事，需要花時間去思考，他認為，人生短暫，要勇敢地把自己放在艱難環(huán)境里去煎熬。即使科學(xué)問題沒有解決，但科研人員獲得了知識和靈感，也可以有別的發(fā)現(xiàn)。

環(huán)狀有機分子常見于天然產(chǎn)物和藥物分子中。事實上，由于環(huán)能夠控制分子形狀，增加藥物的口服利用率，大多數(shù)小分子藥物至少含有一個環(huán)狀體系。因此，直接區(qū)域、立體選擇性地合成功能化的碳環(huán)是極有必要的。有機化學(xué)家常采用鏈狀化合物的環(huán)加成或分子內(nèi)環(huán)化反應(yīng)來構(gòu)建環(huán)狀體系。然而，那些鏈狀化合物前體通常需要多步反應(yīng)得到，并且環(huán)化反應(yīng)本身就可能頗具挑戰(zhàn)性。

圖1：具有生物活性的γ-芳基碳環(huán)化合物

復(fù)雜碳環(huán)化合物可以通過修飾現(xiàn)有的環(huán)狀化合物得以實現(xiàn)，比如環(huán)狀烷基酮或萜類手性化合物。但是通過傳統(tǒng)方法將這些化合物中的官能團轉(zhuǎn)變成需要的結(jié)構(gòu)通常需要繁瑣的步驟。C-H活化提供了一種可以避免這種局限性的新策略，并且能快速有效地合成一系列官能化的環(huán)狀骨架。但這一策略的實施取決于C-H鍵區(qū)域選擇性方法的突破發(fā)展。鄰近導(dǎo)向基的C-H鍵要比遠離導(dǎo)向基的C-H鍵活潑。因此，在競爭性的鄰近C-H鍵存在下，實現(xiàn)遠程C-H鍵的選擇性官能化仍然是一個很大的挑戰(zhàn)。對于環(huán)狀體系尤其如此，因為活化遠程的C-H鍵需要跨環(huán)C-H鍵的斷裂以形成有張力的橋環(huán)環(huán)狀鈀。

圖2：A, 傳統(tǒng)環(huán)狀化合物分子編輯策略。B, C-H鍵活化跨環(huán)反應(yīng)策略

近來，基于大環(huán)過渡態(tài)的導(dǎo)向基策略解決了芳香化合物遠程C(sp2)-H活化的控制問題。但關(guān)于飽和環(huán)烷烴C-H官能化的報道，大多局限于鄰近位置。跨環(huán)C-H活化也有報道，但絕大多數(shù)通過五元環(huán)鈀螯合物進行。并且需要有氮原子在環(huán)上或直接與環(huán)相連來達到遠程C-H鍵活化的目的（圖2）。通過六元環(huán)狀鈀螯合物實現(xiàn)官能化將會是更普遍和通用的解決方案，但只有極少數(shù)的報道，或者得到一般的區(qū)域選擇性或者需要特殊的雙環(huán)底物。而且由于亞甲基C-H活化本身的挑戰(zhàn)性，幾乎所有的跨環(huán)官能化的報道都采用了預(yù)先安裝雙齒導(dǎo)向基的底物。這極大限制了這些反應(yīng)的應(yīng)用范圍以及產(chǎn)物可能的衍生。因此，急需發(fā)展一種通用的方法來實現(xiàn)簡單單環(huán)底物原始官能團導(dǎo)向的跨環(huán)官能化。

Scripps研究所余金權(quán)團隊初步實現(xiàn)了飽和環(huán)狀脂肪酸骨架的分子編輯，即實現(xiàn)了一系列小環(huán)到中環(huán)脂肪羧酸的跨環(huán)γ-選擇性芳基化。奎寧環(huán)-吡啶酮配體促進實現(xiàn)了五元到八元環(huán)羧酸的跨環(huán)γ-芳基化。（圖3）

圖3：代表性底物范圍（五元到八元環(huán)羧酸）

四元環(huán)的跨環(huán)芳基化通過羧酸和芳烴的雙重C-H鍵活化得以實現(xiàn)。（圖4）

圖4：環(huán)丁烷羧酸的跨環(huán)芳基化

此方法很好地兼容了更活潑的β-C-H鍵，高區(qū)域選擇性地實現(xiàn)了γ-位的跨環(huán)芳基化，合成了一系列此前需要高達10步才能得到的有價值的化合物。值得注意的是，環(huán)狀脂肪酸及其衍生物具有很重要的生物活性，使其在藥物化學(xué)中的價值尤其重要。這一方法將簡化γ-芳基化環(huán)狀烷烴的合成并促進新型藥物的設(shè)計和研發(fā)。

5月11日，余金權(quán)團隊在Science上發(fā)表了一篇論文。該論文報道了鈀催化的羧酸中兩個相鄰亞甲基單元的雙C–H活化工藝，該過程主要由雙齒酰胺-吡啶酮配體實現(xiàn)，通過僅涉及σ鍵(兩個C–H鍵和兩個芳基–鹵素鍵)的形式[2+2]環(huán)加成實現(xiàn)BCBs的區(qū)域可控合成。多種環(huán)狀和無環(huán)脂肪酸以及二鹵雜芳烴是相容的，因此能夠產(chǎn)生存在于藥物分子和生物活性天然產(chǎn)物中的多種官能團化BCB和雜環(huán)BCB。

相關(guān)論文信息：

https://doi.org/10.1038/s41586-023-06000-z

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